Spreading Depolarizations als therapeutisches Ziel zum Schutz vor neuronalem ATP-Mangel

• Antragsteller: Karl Schoknecht, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 578760032

‘Spreading Depolarizations’ (SD) sind Depolarisationswellen im Gehirn, die sowohl Nerven- als auch Gliazellen einbeziehen und durch den nahezu vollständigen Zusammenbruch transmembranöser Ionengradienten gekennzeichnet sind. Sie wurden bei Menschen mit akuten Hirnverletzungen, wie z.B. der Subarachnoidalblutung, dem ischämischen Schlaganfall und dem Schädel-Hirntrauma nachgewiesen und dort mit fortschreitendem Gewebeschaden in Verbindung gebracht. Als Ursache für ihre schädigenden Wirkung gilt ein durch SDs verursachter Energiemangel, der u.a. durch den Mehrbedarf an Energie zur Wiederherstellung der Ionengradienten entsteht. Die genauen Auswirkungen auf den neuronalen Energiestoffwechsel sind jedoch weitgehend unbekannt. Durch die Entwicklung zelltypspezifischer, genetisch kodierter, optischer Nanosensoren für Metabolite können diese Prozesse heutzutage experimentell hochauflösend untersucht werden. So konnten wir kürzlich zeigen, dass SDs trotz kontinuierlicher Versorgung mit Sauerstoff und Glukose in Nervenzellen eine vorübergehende Abnahme der Konzentration von Adenosintriphosphat (ATP), dem zentralen Energieträger der Zellen, verursachen, was ein Missverhältnis von ATP-Synthese und -Verbrauch zeigt. Bemerkenswert war zudem, dass unter Sauerstoff- und Glukosemangel – einem in vitro Schlaganfall-Modell – das neuronale ATP nicht gleichmäßig abnahm, sondern erst infolge von SDs abrupt abfiel. SDs stellen somit ein vielversprechendes therapeutisches Ziel zum Schutz vor neuronalem ATP-Mangel dar. In diesem Forschungsprojekt werde ich untersuchen, ob neuroprotektive Strategien zur Verhinderung von SDs Nervenzellen tatsächlich vor – potenziell irreversiblen – ATP-Mangelzuständen schützen können. Darüber hinaus sollen molekulare Mechanismen, welche die ATP-Synthese von Nervenzellen im Verlauf von SDs direkt beeinflussen, identifiziert und pharmakologisch adressiert werden. Gestützt durch unsere jüngste Studie vermute ich, dass SDs, trotz des gesteigerten ATP-Bedarfs, vorübergehend die ATP-Synthese hemmen, was einen Energiemangelzustand weiter verschärfen und die Schädigung von Nervenzellen begünstigen würde. Um diese Hypothese zu testen werde ich mithilfe optischer Nanosensoren – neben ATP selbst – auch zentrale Prozesse der ATP-Synthese erfassen. Neben der akuten Auswirkung von SDs auf den neuronalen ATP-Gehalt soll untersucht werden, ob SDs schneller den Kipppunkt herbeiführen, an dem der Energiestoffwechsel unter Glukose- und Sauerstoffmangel irreversibel zusammenbricht, was die Bedeutung von SDs als therapeutisches Ziel unterstreichen würde. Zusammenfassend werden in diesem Projekt die Einflüsse von SDs auf den neuronalen Energiestoffwechsel erforscht – durch optische Nanosensoren erstmals mit zellulärer Auflösung – um therapeutische Ansatzpunkte zu entwickeln und diese im Schlaganfall-Modell zu testen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen