Zelloberflächen-veränderte neurale Stammzellen für endogene Radiotherapie von Glioblastomen

• Antragstellerinnen: Dr. Agnieszka Morgenroth; Dr. Antje Willuweit
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 578955788

Die Verwendung neuronaler Stammzellen (NSZ) als Arzneimittelträger nutzt ihr natürliches Migrationspotenzial in Richtung bösartiger Hirnregionen. Dazu müssen NSZ mit dem zu transportierenden Medikament beladen und gezielt am Tumor Ort freigesetzt werden. Das Zelloberflächen-Engineering mit Konjugation von Arzneimitteln an die Zellmembran stellt eine innovative zelluläre Strategie dar, z.B. für gezielte Stoff-Freisetzung. Folgend dem Konzept des Zelloberflächen-Engineerings haben wir Nanopartikel (NPs) entworfen, die mit dem Nukleosidanalogon 5-Ethinyl-2'-desoxycytidin (5-EdC) konjugiert sind, und an die NSZ durch kovalente Bindung an die Zelloberfläche exponierten Thiolen, koppelbar sind. Unsere Studien zeigten eine hohe Beladungskapazität und stabile Membranretention ohne Einfluss auf das natürliche Tumor-spezifische Migrationspotenzial von NSZ. Die implementierte Redox-sensitive Wirkstofffreisetzung führte zu einem spezifischen Abbau von NPs und einer bevorzugten Wirkstoffaufnahme in Glioblastom Zellen. Unser Ziel ist die Evaluierung von NSZ als Blut-Hirn-Schranke überquerenden Medikamententransporter für die endogene Radiotherapie von Glioblastomen. Wir sehen in der Kombination solches natürlichen Vehikel-Systems mit Nanomaterialien ein großes Potenzial, um die Einschränkungen der derzeit verfügbaren Therapien für primäre oder metastasierte Hirntumoren zu überwinden. Wie bereits gezeigt, die Anwendung von Nanopartikel führt zur einer deutlich erhöhten Medikamentenkonzentration im Bereich des Hirntumors. Im Vergleich zu niedermolekularen Zytostatika stoßen sie jedoch auf andere limitierende Barrieren im Tumor. Das Fehlen einer ausreichenden funktionellen Lymphdrainage bei Hirntumoren führt zu einem erhöhten interstitiellen Flüssigkeitsdruck, der eine nach außen gerichtete Konvektionskraft induziert, und die einströmende Nanopartikel in Richtung der Tumorperipherie lenkt. Dies führt zu einer lokalen Anreicherung nur in einem Bruchteil des peripheren Tumorvolumens und einer begrenzten therapeutischen Wirksamkeit. Darüber hinaus hängt der therapeutische Erfolg stark von der abgegebenen Medikamentenmenge ab, die in den meisten Fällen nur eine subletale Medikamentenkonzentration erreicht, was zur Entwicklung von Medikamentenresistenzmechanismen in Tumorzellen führt. Diese Limitation wird durch die Markierung des freigesetzten Nukleosidanalogons mit einem Emitter der hochzytotoxischen Auger-Elektronen adressiert. Die Schwerpunkte dieses Projekts liegen auf: 1. Synthese von Nanopartikeln zur Dekoration der Oberfläche von NSZ (über Zelloberflächenmembran-Thiole) und als polymerer Träger für [125/131I]-markiertes EdC-Analogon, das über einen Stimulus-empfindlichen Linker gebunden ist (stabile Retention des Medikaments während des Transports/reduzierte Deiodierung/tumorspezifische Medikamentenfreisetzung). 2. Evaluierung des therapeutischen Potenzials von [125I]IEdC-NP-dekorierten NSZ in vivo (verbesserte Endoradiotherapie von Glioblastomen).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Sanjay Mathur