Pharmakologische Reprogrammierung von profibrotischen Fibroblasten

• Antragsteller: Dr. Hans Michael Maric; Professor Dr. Andreas Ramming
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 579459620

Die begrenzte Wirksamkeit derzeit verfügbarer antifibrotischer Therapien schafft den dringenden Bedarf an neuen Strategien zur Behandlung fibrotischer Erkrankungen, einschließlich idiopathischer Lungenfibrose, systemischer Sklerose, Leberzirrhose, chronischer Niereninsuffizienz und kardiovaskulärer Fibrose. Wir haben zuvor gezeigt, dass die genetische und pharmakologische Hemmung von PU.1 zu einer Repolarisierung von Fibroblasten, die extrazelluläre Matrix produzieren, zurück in ruhende Fibroblasten führt, wodurch der Umbau von fibrotischem Gewebe verringert und sogar bereits bestehende pathologische fibrotische Veränderungen in einer Vielzahl von Tiermodellen zurückgebildet werden. Unser Projektziel ist die Entwicklung eines innovativen antifibrotischen Therapieansatzes basierend auf multifunktionellen Konjugaten, die eine potente und selektive PU.1-Hemmung speziell in Fibroblasten erreichen. Unsere Vorarbeiten für dieses Projekt definieren Peptidsequenzen, die als zellaktive und hochspezifische PU.1-Inhibitoren wirken. Darüber hinaus identifizierten wir Fibroblasten-Aktivierungsprotein-Inhibitoren (FAPIs) als ideale Shuttle, um eine Anreicherung und Aufnahme von Fibroblasten zu erreichen. In unserem Arbeitsprogramm werden PU.1-Binder im Microarray-Format in Richtung einer spezifischen und potenten PU.1-Bindung weiterentwickelt und anschließend mit unseren neuartigen FAPIs kombiniert. Wir werden dann ihre pharmakologische Wirksamkeit bestimmen und die transkriptomischen Folgen der PU.1-Hemmung aufklären. Die vielversprechendsten Verbindungen werden in unseren In-vivo-Fibrosemodellen getestet. Zusammengenommen wird unser vorgeschlagenes Projekt neue antifibrotische Arzneimittelkandidaten identifizieren, die das Potenzial für die Entwicklung einer neuartigen therapeutischen Option für fibrotische Erkrankungen haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen