Entschlüsselung der immunologischen Signatur chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen durch großskalige T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung in einer Kohorte therapienaiver Patientinnen und Patienten

• Antragsteller: Dr. Hesham El Abd; Dr. Sören Franzenburg, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 579619637

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), zu denen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gehören, sind chronische und oft belastende Erkrankungen, die mit einer Entzündung des Verdauungstrakts einhergehen. Trotz großer Fortschritte in der Therapie sprechen viele Patientinnen und Patienten nicht ausreichend auf Behandlungen an, erleiden Rückfälle nach Remission oder entwickeln Komplikationen. Dies liegt vor allem daran, dass die biologischen Mechanismen, die CED antreiben, noch nicht vollständig verstanden sind. Insbesondere fehlt Wissen darüber, welche Immunzellen die Entzündung im Darm auslösen und aufrechterhalten und wie sich diese Zellen unter Therapie verändern. Jede T-Zelle trägt einen einzigartigen Rezeptor (TCR), der ein bestimmtes Antigen erkennt. Mithilfe großskaliger Sequenzierungstechnologien konnten wir in früheren Studien Hunderte von TCRs, sogenannte Klonotypen, identifizieren, die bei CED-Patientinnen und -Patienten häufiger vorkommen als bei gesunden Kontrollpersonen. Unter diesen fanden wir eine neue Zellpopulation, die sogenannten Crohn’s-associated invariant T cells (CAIT-Zellen), die bei Morbus Crohn besonders häufig vorkommen und Merkmale natürlicher Killer-T-Zellen aufweisen. Diese Zellen erkennen möglicherweise kleine Moleküle, die mikrobielle oder arzneimittelähnliche Strukturen nachahmen. Bisherige großangelegte Immunprofilierungsstudien wurden meist an bereits behandelten Personen durchgeführt, was es erschwert, krankheitsbedingte von therapiebedingten Veränderungen zu unterscheiden. Unser Projekt überwindet diese Einschränkung, indem wir Proben von therapienaiven Patientinnen und Patienten aus der einzigartigen norwegischen IBSEN-III-Kohorte analysieren. Diese Kohorte umfasst Blut- und Gewebeproben, die sowohl vor als auch nach der Behandlung sowie von symptomatischen Kontrollen ohne bestätigte CED erhoben wurden. Durch den Vergleich der T-Zell-Repertoires dieser Gruppen wollen wir Immunsignaturen identifizieren, die spezifisch durch Erkrankung oder Therapie beeinflusst werden. Wir kombinieren Hochdurchsatz-T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung, genetische Analysen und Einzelzell-Transkriptomik, um (i) krankheits- und therapieassoziierte T-Zell-Klonotypen zu identifizieren, (ii) CAIT-Zellen in einer unabhängigen Kohorte zu validieren und zu charakterisieren, (iii) deren Genexpression und funktionelle Vielfalt zu untersuchen sowie (iv) bioinformatische Werkzeuge für die großskalige Analyse von Immunrepertoires zu entwickeln. Das erwartete Ergebnis ist ein detaillierter Atlas der T-Zell-Landschaft bei CED sowie eine verfeinerte Liste krankheitsassoziierter T-Zellen, die als Biomarker oder therapeutische Zielstrukturen dienen können. Langfristig wird dieses Wissen den Weg für personalisierte Immuntherapien ebnen - etwa die gezielte Entfernung krankheitsassoziierter T-Zellen oder Impfstoffe, die das Immunsystem neu trainieren - und damit die Behandlungsergebnisse und Lebensqualität von Menschen mit CED nachhaltig verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen