Entdeckung des chemischen CatSper-Interaktoms: Generierung von Untereinheit-spezifischen Liganden zur Entwicklung nicht-hormoneller männlicher Verhütungsmittel

• Antragsteller: Dr. Wenxin Felix Zhu
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 579715750

Weltweit sind etwa 50 % aller Schwangerschaften ungeplant, während gleichzeitig nahezu alle modernen Verhütungsmethoden auf das weibliche Reproduktionssystem abzielen. Daher besteht ein hoher globaler Bedarf an sichereren und benutzerfreundlicheren Verhütungsoptionen. Zunehmend rücken männliche Verhütungsstrategien in den Fokus, die auf Spermienproteine abzielen, die für die Fruchtbarkeit essenziell sind. Ein solches Protein ist der spermien-spezifischer Ionenkanal CatSper, der die Hyperaktivierung reguliert. Hyperaktivierung ist ein charakteristisches Bewegungsmuster von Spermien, welches erforderlich ist, damit die extrazelluläre Hülle der Eizelle durchdringt werden kann. Die essenzielle Rolle von CatSper für die männliche Fruchtbarkeit ist genetisch gut validiert und die Inhibition seiner Proteinaktivität gilt als vielversprechender Ansatz für die männliche Kontrazeption. Die pharmakologische Validierung steht jedoch noch aus, was vor allem auf das Fehlen selektiver niedermolekularer Wirkstoffe für CatSper zurückzuführen ist. Dieses Forschungsvorhaben zielt darauf ab, die Validierung von CatSper als Wirkstofftarget für die Kontrazeption weiterzuentwickeln. Damit ein Wirkstoff als männliches Verhütungsmittel wirksam ist, muss er auch nach der Ejakulation trotz der Verdünnung im weiblichen Reproduktionstrakt an sein Zielprotein gebunden bleiben. Zu diesem Zweck soll eine kovalente Fragmentbibliothek gegen CatSper getestet werden, um neuartige irreversible Inhibitoren der Spermienfunktion zu identifizieren. Zur Testung der Wirkstoffbibliothek werden verschiedene orthogonale Assays eingesetzt. Ein Assay soll dabei neu entwickelt werden, der die Bindung von Liganden an Proteine in Spermienzellen misst. Darüber hinaus wird dieses Testsystem in der Lage sein, die jeweiligen Bindestellen zu identifizieren. Dadurch wird ein Netzwerk des chemischen CatSper-Interaktoms generiert, welches die chemische Struktur, die Bindestelle und die biologische Aktivität neu identifizierter CatSper-Liganden abbildet. Insgesamt wird erwartet, dass die Identifizierung kovalenter, zellaktiver CatSper-Liganden sowie ihrer Bindestellen ein großes Potenzial für die Wirkstoffentwicklung bietet, die CatSper als Zielprotein für die Entwicklung männlicher Verhütungsmittel nutzen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Jean-Ju Chung