Immunmetabolische Regulation von Transponierbaren Elementen in Makrophagen in Granuloma annulare

• Antragsteller: Dr. Henning Klapproth
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 579799337

Fast die Hälfte des menschlichen Erbguts besteht aus sogenannten transponierbaren Elementen (TEs). Diese stellen genetische Sequenzen dar, die im Laufe der Evolution durch Interaktionen von Organismus und Mikrobiota in das menschliche Genom integriert wurden. Obwohl sich die meisten TEs ihre Position im Genom nicht mehr ändern, sind sie keine genetischen Außenseiter: TEs können beeinflussen, welche Gene an- oder abgeschaltet werden und durch sogenannte „Exonization“ sogar als neue Genprodukte die Diversität des Transkriptoms verändern. Im Rahmen von Entzündungsreaktionen des Immunsystems können sie daher eine entscheidende Rolle spielen. Die Haut als Grenzorgan beherbergt zahlreiche Immunzellen, darunter Makrophagen, die die Immunantwort auf externe Reize wie Krankheitserreger koordinieren. Makrophagen werden jedoch auch bei nicht-infektiösen Auslösern aktiviert – etwa durch Botenstoffe wie Interferon-gamma (IFN-γ). Nach Stimulation mit diesem Zytokin verändern Makrophagen ihren Zellstoffwechsel, um die Produktion von Entzündungsmolekülen zu unterstützen, und zeigen eine vermehrte Exonization von TEs. Es wird vermutet, dass diese immun-metabolische Achse entscheidend für die Exonization von TEs ist und die Immunantwort beeinflusst. Ziel des Projektes ist es, die Stoffwechselregulation der TE-Exonization in menschlichen IFN-γ-aktivierten Makrophagen zu untersuchen und diese Erkenntnisse auf die granulomatöse Entzündung in der Haut zu übertragen. Folgende Projektgliederung ist vorgesehen: Zunächst wird durch sogenannte „long-read“ RNA-Sequenzierung (RNA-seq) systematisch untersucht, wie IFN-γ die TE-Exonization in humanen Makrophagen beeinflusst. Anschließend wird die Rolle von oxidativer Phosphorylierung beleuchtet: Durch parallele Transkriptom- und ATAC-Sequenzierungen wird dabei der Zusammenhang zwischen Chromatinzugänglichkeit an TE-Loci und Isoformvariabilität unter Stoffwechselinhibierung analysiert. Diese Ergebnisse stellen die Grundlage für die translationale Analyse von TEs in Granuloma annulare (GA) dar. GA ist eine makrophagenreiche (granulomatöse), nicht-infektiöse Hauterkrankung, bei der IFN-γ die metabolische und immunologische Reaktion der Makrophagen maßgeblich bestimmt. Mit „long-read“ RNA-seq und Re-Analysen von single cell-RNA-seq-Datensätzen von GA-Hautproben werden krankheitsspezifische TE-Exonization-Muster identifiziert und mit metabolischen Signaturen der Makrophagen abgeglichen. Das beschriebene Vorhaben wird die metabolische Regulation von TEs in Makrophagen eingehend beleuchten und in GA als Prototyperkrankung der granulomatösen Hautentzündung translational untersuchen. Dies wird neue Erkenntnisse zu immun-metabolischen Mechanismen liefern, die die TE-Exonization bei chronischen granulomatöse Entzündungen steuern. Das Projekt bietet das Potenzial, das Verständnis und schließlich die Behandlung granulomatöser Hauterkrankungen und möglicherweise auch anderer durch Makrophagen vermittelter Entzündungen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeberin: Yasmine Belkaid, Ph.D.