Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen durch großskalige Analyse des Immunrepertoires in Darmgeweben

• Antragsteller: Dr. Hesham El Abd; Professor Dr. Andre Franke; Dr. Sören Franzenburg, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 579974334

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), zu denen Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC) gehören, sind chronische Entzündungen des Verdauungstrakts. Obwohl die genauen Ursachen von CED bislang nicht vollständig geklärt sind, wurden bei betroffenen Personen fehlgesteuerte Immunreaktionen gegen das Mikrobiom, das Mykobiom sowie gegen häufige Infektionen wie das Epstein-Barr-Virus (EBV) beobachtet. Durch großangelegte Analysen des T-Zell-Repertoires bei Tausenden von Patientinnen und Patienten mit CED konnten wir Hunderte von Klonotypen identifizieren und validieren, die mit der Erkrankung in Zusammenhang stehen. Die genauen Mechanismen, über die diese T-Zellen die Krankheit vorantreiben, sind jedoch noch unklar, insbesondere ihre räumliche Verteilung in verschiedenen Abschnitten des Darms, der Einfluss von Entzündungen auf ihre Expansion sowie ihre transkriptomischen und epigenomischen Eigenschaften. Unser Projekt zielt darauf ab, diese Wissenslücken zu schließen, indem wir das T-Zell-Repertoire in unterschiedlichen Darmabschnitten von therapienaiven CED-Patientinnen und -Patienten sowie von passenden symptomatischen Kontrollen untersuchen. Letztere sind Personen, die zwar Symptome einer CED zeigen, bei denen jedoch anhand von Endoskopie und Labortests keine eindeutige Diagnose von CD oder UC gestellt werden konnte. Darüber hinaus werden wir die Repertoires von Proben, die im therapienaiven Stadium gewonnen wurden, mit gepaarten Proben derselben Personen ein Jahr nach Therapiebeginn vergleichen. Dies ermöglicht es uns, die Auswirkungen der Behandlung auf die Zusammensetzung der im Darm angesiedelten T-Zellen zu entschlüsseln und prognostische Marker zur Vorhersage des Therapieansprechens zu entwickeln. Für dieses Vorhaben nutzen wir die einzigartige norwegische Patientenkohorte IBSEN-III, die Zugang zu Gewebeproben bietet, die sowohl zum Zeitpunkt der Diagnose, vor Therapiebeginn, als auch während der Nachsorge erhoben wurden. Diese seltene Ressource erlaubt uns den Vergleich von Immunantworten bei unbehandelten und behandelten Patientinnen und Patienten, sowohl bei Responder- als auch bei Non-Responder-Gruppen. Zusätzlich werden wir modernste Single-Cell-Technologien einsetzen, um die Aktivität und Regulation einzelner krankheitsassoziierter T-Zellen zu untersuchen und so neue Einblicke in ihren Beitrag zur anhaltenden Entzündung zu gewinnen. Das Ergebnis dieser Forschung wird ein detaillierter Atlas der T-Zell-Verteilung im Darm sowie eine verfeinerte Liste krankheitsassoziierter T-Zellen sein, die als potenzielle therapeutische Zielstrukturen dienen können. Langfristig könnte dieses Wissen die Entwicklung neuer Immuntherapien ermöglichen – etwa die gezielte Entfernung schädlicher T-Zellen oder Impfstoffe, die das Immunsystem neu trainieren –, um die Behandlungsergebnisse und die Lebensqualität von Menschen mit CED nachhaltig zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen