Regulatorische Funktion von Capicua in humanen Mastzellen: Einfluss auf Zellzyklusprogression, Zellidentität und transkriptionelle Programme

• Antragstellerin: Dr. Magda Babina
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 579992068

Capicua (CIC) wurde ursprünglich als wichtiger Faktor der Embryonalentwicklung und normaler Zelldifferenzierung entdeckt und später als Tumorsuppressor erkannt, der Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-responsive Gene unterdrückt. Darüber hinaus ist CIC maßgeblich an der Immunregulation und der neuronalen Funktion beteiligt. Mastzellen (MCs) weisen Merkmale beider Systeme auf: Sie dienen als Wächterzellen des angeborenen Immunsystems und bilden zugleich funktionale Einheiten mit Neuronen, mit denen sie sogar Eigenschaften teilen. Mit hochpotenten Mediatoren ausgestattet, können MCs allergische Symptome auslösen und zu entzündlichen Erkrankungen beitragen, wenn sie nicht hinreichend kontrolliert werden. Eine primäre MC-Erkrankung mit unkontrollierter Proliferation, ist die Mastozytose mit ihrer aggressivsten Form, der MC-Leukämie, die erhebliche therapeutische Herausforderungen darstellt. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass CIC in Haut-MC stark exprimiert wird und bei Aktivierung ihrer wichtigsten RTK, KIT, umfassende Phosphorylierung erfährt, welche zur Translokation und zum Abbau von CIC führt. Diese Prozesse werden durch ERK vermittelt und inaktivieren den Repressor. Tatsächlich wird heute angenommen, dass viele Effekte der Ras/MEK/ERK-Kaskade auf der Hemmung von CIC beruhen. CIC wird jedoch nicht nur durch die KIT-Aktivierung beeinflusst, sondern auch umgekehrt: Tatsächlich kann CIC die KIT-Signalübertragung unterdrücken und negativ mit der SCF-Empfindlichkeit korrelieren. Interessanterweise löst die CIC-Elimination allein eine MC-Hyperplasie in vivo aus, so dass CIC für die Eingrenzung der MC-Frequenz verantwortlich zu sein scheint. Aufbauend auf umfangreichen Vorarbeiten zielt dieser Antrag darauf ab, die Rolle von CIC für die MC-Biologie zu erforschen. Wir werden seine dynamische Regulation durch andere Kernkomponenten untersuchen, seine Rolle bei der Aufrechterhaltung der MC-Integrität studieren und die Funktion als Suppressor (übermäßiger) Proliferation abklopfen. Zudem werden die genomweiten CIC-Bindungsstellen in MCs identifiziert und Veränderungen der Transkriptionslandschaft nach CIC-Inaktivierung analysiert. Da MCs in ihrer natürlichen Umgebung zu den stärksten CIC-Expressoren im Körper gehören, während sich der Faktor im Zuge der malignen Transformation verringert, werden wir letztlich die Hypothese testen, dass Defekte im CIC-Netzwerk zu proliferativen Störungen der MC prädisponieren. Zusammengefasst wird unser Projekt ein tiefgreifendes Verständnis darüber liefern, auf welche Weise CIC zur Identität von MC beiträgt, und die molekularen Fundamente seines Netzwerks in Zellen unterschiedlicher Proliferationsraten identifizieren, inklusive ruhender Haut-MCs, poliferierender Äquivalente, MCs mit aktivierender KIT-Mutation und maligner MCs. Diese Fragen sind sowohl von grundlegendem Interesse als auch klinisch relevant, da die Stabilisierung von CIC eine plausible Option sein kann, exzessiver MC-Proliferation entgegenzuwirken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen