Einfluss der Signalpeptide Peptidase-ähnlichen Protease 3 (SPPL3) auf Zellwachstum, Adhäsion und Migration

• Antragstellerin: Professorin Dr. Regina Fluhrer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580021555

Fehlregulierung von Zellproliferation, -adhäsion und -migration kann sich auf die Wundheilung, die Krebsentstehung und -metastasierung sowie die Entwicklung vieler immunologischer Phänotypen auswirken. Allerdings sind die detaillierten Mechanismen und Signalkaskaden, die diese Prozesse steuern, sowie die Möglichkeiten gezielter Manipulationen bislang nicht vollständig verstanden. Die Signalpeptid Peptidase-ähnliche Protease 3 (SPPL3), eine Intramembranaspartylprotease, kann verschiedene Enzyme schneiden, die an der Modifikation von N- und O-verknüpften Glykanen sowie an der Glykosaminoglykan-Biosynthese beteiligt sind. Durch die Anpassung des Expressionsniveaus der SPPL3-Protease kann eine Zelle daher das Glykanmuster vieler Proteine und Lipide des sekretorischen Weges sowie der Plasmamembran schnell ändern. Solche Veränderungen in Glykanmustern wurden mit einer gehemmten Immunerkennung von Tumorzellen, Tumorentstehung und -metastasierung, aber auch mit anderen migrationsabhängigen Prozessen wie der Wundheilung in Verbindung gebracht. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Zellen mit exogener SPPL3-Expression. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Zellen mit exogener SPPL3-Expression eine reduzierte Zellproliferationsgeschwindigkeit, aber eine erhöhte Migrationskapazität aufweisen. Proteomische Daten von SPPL3-Knockout- und überexprimierenden Zellen legen zudem eine SPPL3-abhängige Regulation von Kandidatenproteinen nahe, die an Zellproliferation, Adhäsion, Migration und der Dynamik des Zytoskeletts beteiligt sind. Darauf aufbauend untersuchen wir, wie SPPL3 das Migrations- und Proliferationsverhalten von Zellen beeinflussen kann und ob dies potenziell pathologische Auswirkungen hat. Insbesondere werden wir folgende Hypothesen prüfen: • SPPL3 beeinflusst die Zellmigrationsgeschwindigkeit über Veränderungen der Integringlykosylierung. • SPPL3 beeinflusst die Zellmigrationsgeschwindigkeit durch direkte Spaltung neuer Substrate. • SPPL3 beeinflusst die Zellproliferation durch Veränderungen im Glykom und/oder durch direkte Spaltung unbekannter Substrate. • Veränderungen der SPPL3-Expression beeinflussen das Migrations-, Proliferations- und Invasionsverhalten von Krebszelllinien. Das Verständnis wie SPPL3 diese wichtigen zellulären Prozesse beeinflusst wird nicht nur unser grundlegendes Wissen darüber erweitern, wie Zellwachstum, Migration und Wechselwirkung mit Immunzellen gesteuert werden, sondern auch die Rolle von SPPL3 beispielsweise bei metastasierenden Krebserkrankungen oder fehlerhafter Wundheilung näher beleuchten. SPPL3 kann dadurch ein potenzielles Ziel für die Behandlung verschiedener Erkrankungen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen