Stratifizierung von Patienten mit systemischer Sklerose anhand zellulärer und molekularer Signaturen unter Verwendung eines räumlich aufgelösten Multi-OMICs-Ansatzes

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580332312

Fortschrittliche OMICs-Technologien haben unser Verständnis komplexer Krankheiten durch die Erstellung umfassender, Hypothesen-freier Datensätze revolutioniert. Jüngste Entwicklungen ermöglichen nun eine räumliche Erfassung von OMICs-Daten und damit eine eingehende Analyse spezifischer Nischen und räumlicher Interaktionen in intaktem Gewebe mit (sub)zellulärer Auflösung und ermöglichen damit erstmals Einblicke in pathologische zelluläre Interaktionen und lokalisierte Veränderungen von Signalwegen. Mit dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir zwei hochmoderne räumliche OMICs-Ansätze kombinieren, die im Labor des Antragstellers etabliert sind, um durch spezifische Autoantikörper gekennzeichnete Gruppen von SSc (systemische Sklerose) Patienten zu phänotypisieren und zu vergleichen: 1.) die bildgebende Massenzytometrie (IMC), die den gleichzeitigen Nachweis von bis zu 55 verschiedenen Proteinen mit metallmarkierten Antikörpern ermöglicht, und 2.) die zyklische In-situ-Hybridisierung (cISH) mittels Xenium, das bis zu 5000 RNA-Moleküle in situ nachweisen kann. Wir gehen davon aus, dass die räumliche Multi-OMIC-basierte Phänotypisierung molekulare Subtypen von Patienten identifizieren kann, die über die derzeitige Stratifizierung von SSc-Patienten nach Autoantikörperspezifitäten hinausgehen. Wir erwarten, dass die molekularen Profile in Autoantikörper-definierten Patientengruppen homogener sind, dass jedoch die hochmoderne räumliche Multi-Omics-Profilierung eine zusätzliche Stratifizierung ermöglicht, die mit klinischen Merkmalen und letztendlich mit dem Krankheitsverlauf in Verbindung stehen könnte. Im Rahmen unserer Vorarbeiten haben wir Protokolle für IMC und cISH erstellt, maßgeschneiderte Bioinformatik-Pipelines entwickelt und diese Ansätze für die Phänotypisierung von fibrotischem Gewebe validiert. Darüber hinaus haben wir Tools für die Integration von Daten aus verschiedenen OMICs-Ansätzen und deren Korrelation mit klinischen Informationen entwickelt. Hiermit wollen wir: 1.) neue Zellpopulationen identifizieren und numerische Veränderungen quantifizieren, 2.) diese Subpopulationen in situ auf mRNA- und Proteinebene weiter charakterisieren unter Berücksichtigung ihrer Lokalisation, 3.) die Zusammensetzung lokaler Mikroumgebungen und zellulärer Nischen einschließlich zellulärer Interaktionen untersuchen, 4.) die identifizierten Signaturen mit klinischen Merkmalen und dem Krankheitsverlauf korrelieren und 5.) vereinfachte Signaturen zu entwickeln, die mit Standardtechnologien für den allgemeinen Gebrauch reproduzierbar sind. Die Ergebnisse dieses Projekts könnten neue Einblicke in die Pathogenese der SSc liefern und möglicherweise zu neuen zielgerichteten Therapien und einer verbesserten Patientenstratifizierung führen. Eine weitere Stratifizierung der Patienten ist klinisch hochrelevant, da die alleinige Autoantikörper-basierte Stratifizierung keine Vorhersage des Krankheitsverlaufs bei einzelnen Patienten zulässt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen