In-vitro-Analyse von SPP/SPPL-Proteasen: Mechanistische Einblicke und verbesserte Wirkstoffentwicklung

• Antragstellerin: Dr. Sabine Höppner
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580443383

SPPL2a und SPPL2b sind Intramembran-Aspartylproteasen, die strukturell mit den Presenilinen verwandt sind. Während letztere im Rahmen der Alzheimer Erkrankung gut untersucht sind, sind die angenommenen eigenständigen mechanistische und regulatorischen Prinzipien, der die SPPLs unterliegen, weitgehend unbekannt. Ziel dieses Projekts ist es, ein besseres mechanistisches Verständnis dieser Proteasen zu erarbeiten, um die zentrale Wissenslücke im Bereich der Intramembran-Proteolyse zu schließen und sie für selektive Inhibitorentwicklung von den Presenilinen abgrenzen zu können. Die zugrunde liegende Hypothese geht davon aus, dass SPPL2a und SPPL2b bislang unaufgeklärten Regulationsmechanismen unterliegen – wie Multimerisierung, domänenspezifischen Interaktionen und zelluläre Kompartimentierung – die entscheidend für ihre physiologischen Funktionen und ihre Rolle in pathologischen Prozessen sind. Durch die Aufklärung dieser Mechanismen sollen neue Erkenntnisse über krankheitsassoziierte Fehlfunktionen gewonnen werden. Auf Basis eines etablierten, robusten in vitro-Assays und der erfolgreichen Aufreinigung von SPPL2a sollen die enzymatischen Eigenschaften, strukturellen Besonderheiten und regulatorischen Mechanismen von SPPL2a und SPPL2b systematisch untersucht werden. Geplant sind die Untersuchung der Enzymkinetik, die Entschlüsselung oligomerer Zustände sowie die Identifikation von Protein-Interaktionspartnern. Mit Hilfe dieser Erkenntnisse sollen im Anschluss Medikamentenkandidaten gegen Alzheimer, insbesondere im Hinblick auf unbeabsichtigte Wechselwirkungen mit SPPL2-Proteasen geprüft werden. Ziel ist es, mit Hilfe der gewonnenen Erkenntnisse eine Plattform zur Testung der Selektivität von Aspartyl-Intramembran-Protease-Inhibitoren aufzubauen. Langfristig soll dieses Projekt somit die Grundlage für die gezielte Entwicklung selektiver Therapeutika schaffen, die SPPL-abhängige Signalwege in Immun- und Krebserkrankungen adressieren. Zugleich können so unerwünschte, SPPL-vermittelte Nebenwirkungen – insbesondere im Kontext der Alzheimer-Therapie – vermieden werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen