Die Rolle des RNA-bindenden Proteins Musashi-2 in der Therapieresistenz des Endometriumkarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Götte; Dr. Fabian Troschel
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580444866

Das Endometriumkarzinom ist der häufigste gynäkologische Tumor mit zuletzt steigender Inzidenz. In frühen und lokal fortgeschrittenen Stadien erfolgt standardmäßig die primäre Operation. Zur Reduktion des Rezidivrisikos schließt sich häufig, insbesondere in aggressiven molekularen Subgruppen, eine Radio(chemo)therapie an. Trotz dieser intensiven Therapie ist die tumorassoziierte Mortalität in den letzten Jahren gestiegen, was die Bedeutung eines besseren Verständnisses von Therapieresistenzmechanismen, insbesondere gegen die Strahlenbehandlung, unterstreicht. Das RNA-bindende Protein Musashi-2, ein post-transkriptioneller Genexpressionregulator, wurde in verschiedenen Entitäten mit pro- oder anti-tumorigenen Wirkungen assoziiert. Auf Basis unserer Daten für andere gynäkologische Tumoren und unserer Vorarbeiten verfolgen wir die Hypothese, dass Musashi-2 entscheidend an der Therapieresistenz des Endometriumkarzinoms beteiligt ist. In unserer Studie untersuchen wir drei Ansätze: (1) Wir wollen Musashi-2 mittels Knockout oder Überexpression in Endometriumkarzinomzellen manipulieren, um induzierte phänotypische Veränderungen zu verstehen. Unter Nutzung von Organoiden, 3D-Co-Kulturen und Bioprinting-Modellen werden wir uns vor allem auf therapierelevante Eigenschaften wie Proliferation, Stammzelleigenschaften, Migration, Chemo- und Radioresistenz fokussieren. Vergleichend werden wir das Wirkprofil eines Musashi-Inhibitors abschätzen. (2) Wir wollen verstehen, welche Signalwege durch Musashi-2 reguliert werden. Hierfür wollen wir zunächst die direkten Bindungspartner von Musashi-2 mittels CLIP-Seq identifizieren und anschließend indirekte Effekte mittels RNA-Sequenzierung und massenspektrometrischer Proteomik ermitteln. Im Anschluss wollen wir identifizierte Signalwege durch Manipulation auf ihre Relevanz für die Musashi-2-vermittelten Effekte untersuchen. Ein Schwerpunkt stellt Signaling mit Relevanz für die Therapiesensitivität dar, wie etwa DNA-Reparatur, Proliferation, und Apoptose. (3) Wir werden den Einfluss von Musashi-2 auf extrazelluläre Prozesse untersuchen, indem wir Veränderungen in der Zytokin-Sekretion messen und die proteomische Exkretion mittels stable isotope labeling with amino acids in cell culture (SILAC) quantifizieren. Wir wollen im Anschluss phänotypische Veränderungen von Bystander-Tumorzellen nach Behandlung mit Sekretomen von Musashi-2-Knockout oder -Überexpressionszellen bestimmen, um nachzuvollziehen, inwiefern Musashi-2 auch die interzelluläre Kommunikation beeinflusst. Auch hier wollen wir identifizierte Signalwege auf ihre Relevanz für Therapieresistenz und Aggressivität überprüfen. Unsere Studie ist geeignet, ein wichtiges Regulationsmolekül im Endometriumkarzinom bezüglich seiner Bedeutung für die Aggressivität und die Resistenz gegen die Radiotherapie zu untersuchen. Dieses Verständnis zur Therapiewirksamkeit könnte eine Verbesserung der bestehenden Therapieoptionen im Endometriumkarzinom ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen