Genetische und funktionelle Charakterisierung von Virulenzfaktoren von Helicobacter pylori aus der 5300 Jahre alten Eismumie Ötzi

• Antragsteller: Dr. Bodo Linz
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580733453

Das Magenbakterium Helicobacter pylori besiedelt den Magen von über 50 % der Weltbevölkerung. Einmal kolonisiert, entwickelt der menschliche Wirt in der Regel eine chronische Infektion, die oft sein ganzes Leben lang anhält. Während die meisten Individuen asymptomatisch bleiben, kann die Infektion aber auch zu chronischer Gastritis, Geschwüren und sogar Adenokarzinomen oder MALT-Lymphomen führen. Der Ausgang einer Infektion wird von vielen Faktoren beeinflusst, darunter die Genetik und die Lebensweise des Wirtes sowie der Genotyp des Erregers, insbesondere seine Virulenzfaktoren. Neben anderen bakteriellen Faktoren wird die Pathogenität von H. pylori auf das cag-Pathogenitätsinsel (cagPAI)-kodierte Typ-IV Sekretionssystem mit dem Effektorprotein CagA zurückgeführt, auf das vakuolisierende Zytotoxin VacA, auf Adhäsine wie das Blutgruppenantigen-bindende Protein BabA und auf die Serinprotease HtrA. Sequenzen von bakteriellen Krankheitserregern aus alten menschlichen Überresten sind in der Wissenschaft von besonderem Interesse. Der mumifizierte Leichnam des Mannes aus den Tiroler Alpen, der gemeinhin als „Ötzi“ bekannt ist, ist eine weitgehend intakte und natürlich erhaltene Mumie eines Europäers aus der neolithischen Kupferzeit. Die Analyse der Magenregion ergab, dass Ötzi mit H. pylori infiziert war. Eine umfangreiche Sequenzierung von Mageninhaltsproben ermöglichte die Rekonstruktion dieses 5300 Jahre alten H. pylori-Genoms. Trotz herausragender Fortschritte bei der Sequenzierung und Rekonstruktion alter bakterieller Genome aus Metagenomdaten und dem Nachweis von Virulenzgenen wie cagA gibt es jedoch keine Information über die Pathogenität der alten Mikroben. In diesem Antrag werden wir die große Lücke zwischen der Paläometagenomik und dem umfangreichen verfügbaren Arsenal an Assays für die Erforschung von Virulenzmechanismen schließen, indem wir die Funktion von Virulenzfaktoren des H. pylori-Genoms aus Ötzi analysieren. Dazu werden wir Mutanten von H. pylori-Laborstämmen erzeugen, welche Gene der Virulenz-faktoren HtrA, CagA und CagL aus dem Ötzi-H. pylori-Stamm tragen, und dann Einzelgen-, Doppel- und Dreifachgenmutanten in verschiedenen Funktionstests im Vergleich zu den isogenen Elternstämmen analysieren. Die genetische und funktionelle Charakterisierung der Virulenzfaktoren des 5.300 Jahre alten Ötzi H. pylori wird wertvolle Einblicke in die Funktion dieser uralten Virulenzfaktoren und ihrer mit der Pathogenität verbundenen Mechanismen liefern. Die funktionelle Analyse der Ötzi H. pylori-Virulenzfaktoren wird Aufschluss darüber geben, ob dieses uralte H. pylori bereits die gleichen Mechanismen nutzte wie moderne Stämme und wird es ermöglichen, die Evolution der Pathogenität dieses Magenbakteriums zu rekonstruieren. Unser Projekt wird folglich eine praktikable Strategie zur funktionellen Charakterisierung von Virulenzfaktoren aus Metagenomdaten von alten Bakterien aufzeigen und die Machbarkeit dieses Ansatzes demonstrieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen