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Projekt
Langzeitfolgen einer abortiven HAdV-Infektion und DNA-Persistenz in vitro
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Thomas Dobner; Dr. Wing Hang Ip
Fachliche Zuordnung
Virologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548065690
Adenoviren werden aufgrund ihrer hohen Effizienz und der Annahme, dass sie sich nicht in das Wirtsgenom integrieren, häufig als Vektoren in der Gentherapie und bei Impfstoffen eingesetzt. Neuere Studien stellen diese Annahme jedoch infrage. Sie zeigen, dass replikationsdefiziente Adenoviren ungerichtet in das Wirtsgenom integrieren und dabei zelluläre Gene inaktivieren sowie Transformationen fördern können. Zudem führt eine Integration zur konstitutiven Expression viraler Gene, die langfristig zelluläre Signalwege modulieren kann. Während bei HAdV-C5 typischerweise die E1-Region integriert wird, kann das stärker onkogene HAdV-A12 sogar sein gesamtes Genom integrieren. Auch ohne stabile Integration können Regionen wie E4 durch vorübergehende Expression langfristige zelluläre Veränderungen bewirken. Integrationsereignisse sind selten, wurden jedoch sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen – abhängig von Variablen wie Zelltyp, Vektor-Design und Virendosis. Diese Erkenntnisse verdeutlichen den Bedarf an weiterführenden Untersuchungen zum Integrations- und Transformationspotenzial humaner und nicht-humaner Adenoviren. Ziel dieses Projekts ist es daher, zu untersuchen, wie abortive Adenovirus-Infektionen die Integrität des Wirtsgenoms, die Persistenz viraler DNA und die Zellproliferation beeinflussen. Mithilfe von Mutanten humaner und nicht-humaner Adenoviren werden die Auswirkungen auf primäre humane Zellen analysiert - mit Fokus auf DNA-Integration und langfristige Effekte auf das Zellwachstum. Transformationsassays dienen der Bewertung des onkogenen Potenzials replikationsdefizienter Vektoren. Der Vergleich verschiedener Adenovirus-Typen und Vektor-Konstrukte ermöglicht eine fundierte Risikobewertung adenoviraler Therapien - insbesondere im Hinblick auf mögliche Langzeitfolgen. Darüber hinaus unterstützen unsere Ergebnisse die Entwicklung sichererer Vektoren. Sie tragen auch zum Verständnis der langfristigen Persistenz adenoviraler DNA bei, die bei immungeschwächten Patient*innen (insbesondere Kindern) zu einer Reaktivierung mit bis zu 60 % Mortalität führen kann - ein Szenario, für das es bislang weder zugelassene Therapien noch ausreichende wissenschaftliche Daten gibt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
