Entwicklung und Anwendung neuer Festkörper-Methodik zur Nutzung von Protonen für die Erfassung interner Dynamik von Proteinen und gebundenen Liganden

• Antragsteller: Professor Rasmus Linser, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580882727

Die Festkörper-NMR-Spektroskopie ist zu einem wichtigen Instrument für den experimentellen Zugang zur internen Dynamik von Molekülen verschiedenster Art geworden. Insbesondere für Proteine existiert ein großes Arsenal an Methoden, um die Bewegungseigenschaften im Detail zu entschlüsseln. Diese Methoden stützen sich jedoch in der Regel auf isotopenmarkierte Heterokerne wie 15N und 13C, wodurch die Charakterisierung eingebetteter/assoziierter pharmakologischer Inhibitoren, Enzymsubstraten/Substratmimetika, sekundärer Botenstoffe oder anderer kleinmolekularer oder nukleinsäurebasierter Effektoren usw., die nur selten in isotopenmarkierter Form generiert werden können, praktisch ausgeschlossen ist. Stattdessen streben wir hier einen quantitativen Zugang zur ortsspezifischen Dynamik unter Verwendung von Protonen als Reportern an. Abgesehen davon, dass sie selbst in den genannten Proteinliganden ubiquitär vorhanden sind, verfügen sie über eine Reihe einzigartiger spektroskopischer Eigenschaften, die aufgrund technischer Hürden, wie z. B. starker kohärenter Effekte, bisher einer praktischen Erkundung allerdings entgangen sind. Basierend auf modernster Hardware, bedeutenden Innovationen in den entwickelten spektroskopischen und Datenverarbeitungsansätzen sowie höchst vielversprechenden vorläufigen Daten werden wir den hergebrachten technischen Rahmen systematisch umgestalten, um einen quantitativen, protonenbasierten Zugang zu atomarer Bewegung zu erreichen und auch bisher unzugängliche Merkmale von Proteindynamik, wie beispielsweise räumliche Aspekte der Bewegung, nutzbar zu machen. Die zusammengestellten technischen Ansätze, die schließlich am Beispiel der Dynamik in einem Enzym-Inhibitor-Komplex im Exemple vorgeführt werden, öffnen den Weg hin zu einem vollständig neuen Satz an Möglichkeiten, die Dynamik in Biomolekülen, darunter vielzählige bisher effektiv unzugängliche Zielmoleküle, zu entziffern. Dies wird eine Vielzahl an Auswirkungen für nachgeschaltete Wissenschaften wie die Pharmakologie oder die Biotechnologie haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen