Analyse der synovialen und peripheren Immunreprogrammierung bei rheumatoider Arthritis unter Behandlung mit CD19⁺ CAR-T-Zellen im Vergleich zu Rituximab

• Antragsteller: Ernesto Picon Galindo, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580889193

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, die durch Synovialentzündung, fortschreitende Gelenkzerstörung und systemische Immunfehlregulation gekennzeichnet ist. Obwohl neuartige molekulare Therapien die klinischen Ergebnisse deutlich verbessert haben, sprechen bis zu 20 % der Patientinnen und Patienten auf keine der verfügbaren Behandlungen an und werden als schwer behandelbare (difficult-to-treat, D2T) RA klassifiziert. Der anti-CD20-monoklonale Antikörper Rituximab stellt den derzeitigen Goldstandard der B-Zell-Depletion bei diesen Patientinnen und Patienten dar; jedoch führen die unvollständige Elimination gewebsständiger B-Zellen und das Fortbestehen antikörperproduzierender Plasmazellen häufig zu Krankheitsrückfällen. CD19⁺-chimäre Antigenrezeptor-(CAR)-T-Zellen haben in letzter Zeit bei B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen eine bemerkenswerte Wirksamkeit gezeigt und tiefe, langanhaltende Remissionen induziert, doch ihre Wirkmechanismen und gewebespezifischen Effekte bei RA sind weitgehend unerforscht. Dieses Projekt zielt darauf ab, zu klären, wie die CD19⁺-CAR-T-Zell-Therapie im Vergleich zu Rituximab die synovialen und peripheren Immunkompartimente bei D2T-RA umprogrammiert und zur Wiederherstellung der Immuntoleranz beiträgt. Hierfür werden Biomaterialproben aus der laufenden COMPARE-Phase-I/II-Klinikstudie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin analysiert, darunter Synovialbiopsien, Serum und peripheres Blut, die vor und nach der Therapie entnommen wurden. Die Proben werden mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung, multiparametrischer Durchflusszytometrie, Zytokinprofilierung und Antikörperrepertoire-Analysen (PhIP-seq) untersucht. Die integrierten Datensätze werden zelluläre und molekulare Trajektorien der Entzündungsauflösung definieren, Biomarker identifizieren, die das Therapieansprechen vorhersagen, und Mechanismen aufdecken, die eine anhaltende Remission vermitteln. Diese Studie wird die erste umfassende Einzelzell- und Antikörperrepertoire-Karte der Immunreprogrammierung nach CD19⁺-CAR-T-Zell-Therapie bei RA im direkten Vergleich zu Rituximab als derzeitigem Goldstandard der B-Zell-Depletion erstellen und damit mechanistische Einblicke in die Wiederherstellung der Immuntoleranz liefern sowie die Entwicklung künftiger, gezielter B-Zell-gerichteter Therapien unterstützen.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle