Die Regulation und Funktion von Sphingosin-1-phosphatrezeptoren in den Hirnvaskulaturen während der bakteriellen Meningitis

• Antragsteller: Dr. Ingo Fohmann
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 581137571

Bakterielle Meningitis ist eine lebensbedrohliche Krankheit mit etwa 2,5 Millionen Infektionen und 200,000 Toten pro Jahr. Obwohl die Infektionszahlen aufgrund von effizienten Impfkampagnen sinken, stellt die neonatale Meningitis nach wie vor ein signifikantes Gesundheitproblem dar, da Impfstrategien keine Neugeborenen einschließen. Eine Infektion mit meningitischen Escherichia coli, ein Hauptauslöser der neonatalen Meningitis, stellt daher ein ungelöstes Gesundheitsrisiko für Neugeborene dar. Zudem ist die Sterberate hoch und Überlebende leiden oft unter gravierenden Folgeerscheinungen, selbst wenn die korrekte Diagnose und eine entsprechende Antibiotikatherapie zeitnah erfolgt. Es ist daher essentiell, unser Verständnis über die Pathomechanismen von meningitischen Escherichia coli zu verbessern, um Strategien für eine adjuvante Therapie der neonatalen Meningitis zu entwickeln. Im gesunden Zustand ist das Hirn von vor im Blut befindlichen Erregern durch eine stabile vaskuläre Barriere geschützt, auch bekannt als die Blut-Hirn-Schranke (BHS). Sphingosin-1-phosphatrezeptoren (S1PRen) sind aufgrund ihrer regulatorischen Rolle in der Integrität der BHS vielversprechende Ziele für die adjuvante Therapie verschiedener Hirnpathologien. Bakterielle Infektionen stören allerdings das S1PR-Expressionsmuster in der BHS. Außerdem ist die Expression von S1PR2 essenziell für die Funktion der drainierenden Lymphgefäße und aktuelle Studien zeigen, dass ein gestörter Abfluss des Cerebrospinalfluids (CSF) über die meningealen Lymphgefäße zu einer schlechten Prognose während der Meningitis beiträgt. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die S1PRen in der Blut- und Lymphgefäßen des Hirns eine wichtige Determinante in Hirnpathologien darstellen und dass das S1PR-Expressionsmuster gezielt für eine adjuvante Therapie während der neonatalen Meningitis beeinflusst werden kann. Im vorliegenden Projekt werden wir die zentralen Transkriptionsregulatoren identifizieren, die zu einer Störung des S1PR-Expressionsmusters in den Hirnvaskulaturen führen. In Vorversuchen wurde bereits gezeigt, dass die Infektion mit meningitischen Escherichia coli die Expression der S1PRen und des S1PR1-Regulators CD69 in vivo beeinflussen. Im nächsten Schritt wird daher die Folgen einer S1PR-Fehlregulation mittels Intravitalmikroskopie in infizierten neonatalen Wildtyp- und S1PR-transgenen Mäusen untersuchen werden. ATAC-seq wird eingesetzt werden, um cis-regulatorische Elemente zu identifizieren, die zu einer S1PR-Fehlregulation führen. Eine Kombination aus AAV- und CRISPR/Cas9-basierte Störung dieser Elemente in der Hirnvaskulatur in vivo wird ein Licht auf deren Funktion und deren therapeutisches Potential für die Behandlung von Meningitis werfen. Zusammenfassend strebt dieses Projekt an, die epigenetische Regulation von S1PRen als Determinante der neonatalen Meningitis zu entschlüsseln und S1PRen als Ziel für eine adjuvante Therapie zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Timothy T. Hla, Ph.D.