P1: Grundsätzliche Kategorien elektrophysiologischer Effekte von interstitiellen nicht-Muskelzellen auf die kardiale Erregungsausbreitung in vitro und in silico

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Kohl; Privatdozent Dr.-Ing. Axel Loewe
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564978926

Traditionell wird das Herz als „funktionelles Synzytium“ aus Kardiomyozyten (KM) betrachtet, die über Connexine in Gap Junctions elektrisch gekoppelt sind, während das Interstitium als passives Stützgewebe gilt. Neuere Ergebnisse stellen diese KM-zentrische Sichtweise infrage: Interstitielle Nicht-Myozyten (NM), z.B. Fibroblasten und Makrophagen, exprimieren ebenfalls Connexine, und sie können funktionelle Gap Junctions mit KM bilden. Dies zeigt, dass das Interstitium aktiv zur Herz-Elektrophysiologie beiträgt, mit Relevanz für die normale Erregungsleitung und die Arrhythmogenese. Wir haben drei Kopplungsmotive zwischen NM und KM identifiziert: 0-seitig (ohne elektrische Verbindung), 1-seitig (NM sind parallel zu KM gekoppelt), 2-seitig (NM verbinden seriell sonst nicht verbundene KM-Cluster). Diese Kopplungsmotive ermöglichen verschiedene Modi einer durch NM beeinflussten Aktionspotential (AP)-Ausbreitung: 1) Aktive Leitung entspricht dem klassischen Verständnis der KM-basierten Erregungsausbreitung, die jedoch in fibrotischem Myokard durch NM–KM-Kopplung moduliert ist, da NM eine elektrotonische Last darstellen und die Leitung verlangsamen oder blockieren können; 2) Passive Leitung von AP-ähnlichen Signalen durch nicht erregbare NM, was KM über kurze Distanzen (10^-4 m) verbinden kann; 3) Hybride aktive/passive Leitung, bei der zwischen NM verstreute KM als "Verstärkerstation" fungieren, welche die AP-Amplitude regenerieren und so die passive Erregungsausbreitung durch NM über größere Distanzen (10^-2 m) ermöglichen. Ziel unseres Projekts ist es, die biophysikalischen Grundlagen der NM–KM-Interaktionen mithilfe integrierter in vitro und in silico Modelle zu identifizieren. Dieses Wissen ist klinisch relevant, da es die narbenüberbrückende Erregungsleitung nach Ablationen oder chirurgischen Eingriffen erklären kann. Wir werden: die passiven Kabeleigenschaften (Zeit- und Raumkonstanten) der KM-KM und NM-KM Leitung in nativen, hiPSC-basierten, und computersimulierten 1D-Gewebssträngen quantifizieren; in vitro und in silico die Möglichkeit saltatorischer Erregung über NM oder temporär nicht erregbare KM untersuchen; das Vorhandensein und die Funktion von KM-Verstärkerstationen in NM-Netzwerken, sowie deren Einfluss auf die Erregungsleitung durch Narben hindurch bestimmen. Unser Forschungsvorhaben wird ein vereinheitlichtes Erklärungsmodell liefern für die Leitungsverlangsamung bei diffuser interstitieller Fibrose; die wiederholt beobachtete Leitungsbeschleunigung bei fokaler Ersatzfibrose; sowie die Erregungsleitung über größere Distanzen durch Narben. Durch die quantitative Verknüpfung interstitieller Strukturen mit elektrophysiologischen Funktionen erlaubt das Projekt neue mechanistische Einsichten, und legt Grundlagen für interstitielles "Tissue Engineering" zur gezielten Steuerung und/oder Wiederherstellung der Erregungsleitung im fibrotischen Herzen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 6051: Das Interstitium – ein Schlüssel der Herzfunktion