P2: ECM-Deposition an das Fibroblasten-Kardiomyozyten Nano-Interface

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Stephan E. Lehnart; Privatdozentin Eva Rog-Zielinska, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564978926

Die nanoskalige Integration von Kardiomyozyten in die extrazelluläre Matrix (EZM) beinhaltet komplexe Wechselwirkungen zwischen dem Kardiomyozyten-Sarkolemm, der Basalmembran, der fibrillären extrazellulären Matrix und Fibroblasten. Es ist jedoch nicht bekannt, wie genau fibrilläre und nicht-fibrilläre EZM-Proteine in der unmittelbaren Nähe von Kardiomyozyten sezerniert und in die Basalmembran oder EZM integriert werden. Darüber hinaus ist zwar die Pathologie der makroskopischen Fibrose auf die Herzfunktion offensichtlich, doch die nanoskaligen lokalen fibrotischen Prozesse im Herzen müssen noch aufgeklärt werden. Einer der kürzlich beschriebenen nanofibrotischen Prozesse in erkrankten Herzen ist die gezielte Deposition extrazellulärer EZM-Proteine in Membran-Invaginationen in Kardiomyozyten im transversal-axialen Tubulussystem (TATS), was die Erregungs-Kontraktions-Kopplung stören kann. Wir untersuchen die Hypothese, dass nanoskalige Mechanismen EZM- und Basalmembran-Proteine in TATS-Nanodomänen deponieren via Membran-Nanoröhren Fibroblasten-Ausstülpungen, die wir kürzlich als Mediatoren der Wechselwirkungen von Fibroblasten mit ihrer Umgebung beschrieben haben. Wir planen (i) die Zusammenhänge zwischen Fibroblasten-Membran-Nanoröhren und der Deposition von EZM-Proteinen in Kardiomyozyten zu untersuchen; (ii) die EZM-Sekretion in der Nähe von Kardiomyozyten durch gezielte Beeinflussung der Nanomembranröhren der Fibroblasten zu modulieren und (iii) die Mechanismen der EZM-Ablagerung im TATS-Netzwerk in Mausmodellen mit progressiver versus reversibler Herz-Fibrose und humanen Herzschnitten zu validieren und zu modulieren. Wir werden aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) differenzierte Kardiomyozyten und Fibroblasten verwenden, um die Sekretion spezifischer EZM-Proteine nahe Kardiomyozyten und im induziertem TATS-Netzwerk mithilfe von hochauflösender Licht- und Elektronenmikroskopie zu verfolgen. Fraktionierte Fibroblastenmembran-Nanoröhren untersuchen wir Proteom-weit, um spezifische Mechanismen zur Modulation der ECM-Deposition am Nano-Interface von Fibroblasten und Kardiomyozyten zu identifizieren; diese sowie kürzlich veröffentlichte antifibrotische Ansätze werden wir in vitro und in nativen menschlichen Herzschnitten testen. Darüber hinaus werden die funktionellen Folgen übermäßiger EZM-Protein Deposition im TATS von Kardiomyozyten auf deren Ionendiffusion, die elektrischen Eigenschaften und die physiologische Deformation in Mausmodellen kardialer Fibrose untersuchen. Zusammenfassend werden wir ein neues Konzept der EZM-Protein Deposition am Fibroblasten-Kardiomyozyten Nano-Interface charakterisieren. Unsere langfristige Vision ist es, gezielt lokale Mechanismen übermäßiger EZM-Protein Deposition zu beeinflussen. Dies soll Möglichkeiten eröffnen, das TATS-Netzwerk und Erregungs-Kontraktions-Maschinerie der Kardiomyozyten vor negativen Auswirkungen lokaler EZM-Deposition zu schützen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 6051: Das Interstitium – ein Schlüssel der Herzfunktion