P4: Alters- und Immunzellbedingte Veränderungen beim frühen interstitiellen Remodelling

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Jana Grune; Dr. Christof Lenz
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564978926

Der Myokardinfarkt (MI) stellt weltweit ein erhebliches Sterblichkeitsrisiko dar, das durch die Alterung der Bevölkerung und die zunehmende Verbreitung von Risikofaktoren wie Adipositas, Bluthochdruck und Diabetes noch verschärft wird. MI führt unter entzündlichen Bedingungen zu einer starken Vermehrung von Immunzellen (IC) im Myokard, darunter Neutrophile und Monozyten. Obwohl IC an der elektrischen Funktion und der Umgestaltung des Herzgewebes nach MI beteiligt sind, sind die Mechanismen, die die Kommunikation zwischen IC und wichtigen Zellpopulationen wie Kardiomyozyten und Fibroblasten über das Herzinterstitium vermitteln, noch weitgehend unverstanden. Das mit zunehmendem Alter steigende Risiko für unerwünschte MI-Folgen, insbesondere Arrhythmien, geht mit weitreichenden Veränderungen des Immunsystems einher, was die Notwendigkeit unterstreicht, den Beitrag von IC zur Pathophysiologie und Genesung nach MI aufzuklären. Das vorliegende Projekt integriert drei Arbeitspakete (WP), um die Zusammenhänge zwischen Inflammation nach MI und des interstitiellen Remodellings des Herzgewebes zu untersuchen. WP1 wird Proben und Daten aus der klinischen Studie OPTICO-ACS II nutzen, um die altersabhängige Dynamik von ICs nach einem MI zu untersuchen, und klinische Ergebnisse mit funktionellen und proteomischen Analysen von IC-Subpopulationen zu korrelieren, und so den Einfluss immunologischer Veränderungen auf das Risiko für Arrhythmien zu ermitteln. WP2 nutzt ein Mausmodell für MI unter Einbeziehung des Alters, um Krankheitsprozesse auf molekularer und struktureller Ebene zu untersuchen. Hierbei liegt der Schwerpunkt auf der extrazellulären Matrix (ECM) als Hauptsubstrat für das interstitielle Remodeling, und auf extrazellulären Vesikeln (EV) als wichtige Mediatoren der parakrinen Kommunikation. Mit Hilfe hochauflösender Massenspektrometrie werden tiefe, quantitative Proteomprofile von ECM und EV erhoben und durch lokal aufgelöste und zelltypspezifische Proteomdaten ergänzt, um altersabhängige IC-Signaturen des interstitiellen Remodelings nach MI zu identifizieren. WP3 verwendet reduktionistische Modelle: zum einen wird künstlicher Herzmuskel (EHM) aus induzierten humanen Stammzellen mit zelltypspezifischen IC-Sekretomen stimuliert, um die daraus resultierenden strukturellen und proteomischen Veränderungen zu beurteilen zu können. Zum anderen wird ein altersgestaffeltes Mausmodell der Immundepletion und -rekonstitution verwendet, um den Einfluss des Alterungsprozesses auf die Immunantwort nach MI aufzeigen. Zusammenfassend wird die Studie die individuellen und synergistischen Rollen von Alterung und MI auf das Neutrophil- und Monozyten-vermittelte interstitielle Remodeling des Herzgewebes nach MI untersuchen und definieren, wie die von IC ausgehende Signalübertragung auf Proteinebene den Krankheitsverlauf beeinflusst.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 6051: Das Interstitium – ein Schlüssel der Herzfunktion