P3: Effekte der elektromechanischen Herzaktivität auf interstitielle Nicht-Myozyten

• Antragstellerinnen: Dr. Franziska Schneider-Warme; Professorin Dr. Katrin Streckfuß-Bömeke
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Biophysik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564978926

Das Herz fungiert als elektrisch getriebene Pumpe, deren Funktion nicht ausschließlich durch Kardiomyozyten (CM) bestimmt wird, sondern wesentlich vom komplexen Zusammenspiel mit interstitiellen Nicht-Muskelzellen (NM), insbesondere Fibroblasten (FB) und Makrophagen (MΦ), abhängt. Diese NM beeinflussen über strukturelle, elektrische und mechanische Kopplungsmechanismen die kardiale Erregbarkeit, das Gewebegefüge und die Signalübertragung. Während bekannt ist, dass NM auf elektrische und mechanische Reize reagieren können, ist bislang unzureichend verstanden, wie die von CM ausgehende kontinuierliche elektromechanische Aktivität, insbesondere bei pathologischen Veränderungen, die Struktur, Funktion und Signalwege von NM prägt und wie NM ihrerseits auf CM zurückwirken. Die zentrale Forschungshypothese des hier beantragten Forschungsvorhabens (P3) besagt, dass zyklisch applizierte elektrische und mechanische Reize die intrinsischen Eigenschaften interstitieller NM modulieren und dadurch Rückkopplungsprozesse auf CM und insgesamt auf das Myokard auslösen. Um dies zu prüfen, soll die elektromechanische Kommunikation zwischen CM und NM auf zellulärer Ebene systematisch und quantitativ erfasst werden. Dazu wird ein kombiniertes optogenetisches und biomechanisches Arbeitsprogramm umgesetzt, das vier aufeinander abgestimmte Arbeitspakete (WP) umfasst: In WP1 werden transgene hiPSC-Linien etabliert, charakterisiert und funktionell analysiert, die optogenetische schnelle K-BiPOLES-Varianten exprimieren und damit eine präzise, kontaktfreie Steuerung des Membranpotenzials in CM, FB und MΦ erlauben. In WP2 werden definierte rhythmische und arrhythmische Depolarisations- und Repolarisationszyklen in NM ausgelöst, um die Auswirkungen definierter Potenzialänderungen auf Zellstruktur, Ionenkanalaktivität und funktionelle Anpassungen zu analysieren. Parallel dazu werden mechanische Stimuli über zyklische Dehnungen mittels Flexcell-System appliziert, um (patho-)physiologische Belastungsmuster zu simulieren. WP3 untersucht, wie diese biophysikalischen Reize die parakrine und biochemische Signalübertragung zwischen NM und CM beeinflussen. Im abschließenden WP4 werden die gewonnenen Erkenntnisse in 2D-Kokultur- und 3D-künstlichen Gewebemodellen reevaluiert, um synergistische Effekte elektrischer und mechanischer Kopplung zu bewerten. Zusammenfassend wird in P3 ein innovativer Ansatz verfolgt, um die bislang nur wenig verstandene bidirektionale elektromechanische Kommunikation zwischen Herzmuskel und Interstitium zu entschlüsseln. Die Ergebnisse werden ein tieferes Verständnis darüber ermöglichen, wie NM zur elektrischen und mechanischen Stabilität des Herzens beitragen und wie Fehlanpassungen dieser Prozesse zu kardialer Dysfunktion führen. Langfristig sollen die gewonnenen Erkenntnisse die Grundlage für neue, Interstitium-gerichtete Therapieansätze schaffen, die auf die Erhaltung oder Wiederherstellung der Herzfunktion bei Erkrankungen abzielen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 6051: Das Interstitium – ein Schlüssel der Herzfunktion