IRIS: Identifizierung der genregulatorischen Grundlage der interindividuellen Anfälligkeit für immunbedingte Nebenwirkungen

• Antragsteller: Dr. Brian Clarke; Dr. Thomas Walle
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 581225477

Einzelne genetische Varianten, die die Genexpression beeinflussen, können durch eQTL-Analysen (expression quantitative trait loci) identifiziert werden. Jedoch agieren Gene nicht unabhängig, sondern innerhalb miteinander verbundener Regulationssysteme. Um die molekularen Mechanismen von Krankheiten und das Ansprechen auf Therapien zu verstehen, ist daher eine Perspektive erforderlich, die auf Genregulationsnetzwerken (GRNs) basiert, welche die kausalen Beziehungen zwischen Genen erfassen. Bisherige Ansätze zur GRN-Inferenz basieren meist auf Beobachtungsdaten und können Korrelation und Kausalität nicht sicher unterscheiden. Fortschritte in der Einzelzelltechnologie ermöglichen nun die Untersuchung kausaler Zusammenhänge auf der Zellebene. Zwei komplementäre Methoden sind dabei besonders leistungsfähig: eQTL-Mapping, das genetische Variation mit Genexpressionsunterschieden verknüpft, und Perturb-seq, das CRISPR-basierte Veränderungen der Genexpression mit Einzelzell-RNA-Sequenzierung kombiniert, um direkte Ursache-Wirkungs-Beziehungen experimentell zu erfassen. Eine Methode, die beide Ansätze zusammenführt, existiert bislang jedoch nicht. Das beantragte Projekt IRIS entwickelt einen neuartigen computergestützten Ansatz zur kausalen GRN-Inferenz, der eQTL- und Perturb-seq-Daten gemeinsam nutzt. Der Fokus liegt auf CD4 T Zellen, zentralen Regulatoren der Immunantwort, die eine Schlüsselrolle bei immunvermittelten Nebenwirkungen (irAEs) spielen – schweren Autoimmunreaktionen, die im Rahmen von Krebstherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICTs) auftreten können. Die molekularen Mechanismen dieser irAEs und die Ursachen für die Resistenzen ihrer Behandlung mit Glukokortikoiden sind bislang weitgehend unverstanden, da geeignete Modelle fehlen. IRIS nutzt kombinierte Genotyp- und Expressionsdaten von über 50 000 Individuen sowie den ersten genomweiten Perturb-seq-Datensatz in menschlichen CD4 T Zellen, um kausale GRNs zu konstruieren, die genetische Variation mit krankheitsrelevanten zellulären Prozessen verknüpfen. Diese Netzwerke dienen der Identifikation neuer Regulatoren der irAE-Pathogenese und der Glukokortikoid-Resistenz. Zentrale Vorhersagen werden experimentell durch gezielte Perturb-seq-Analysen in CD4 T Zellen von irAE-Patientinnen und -Patienten überprüft. Das Projektteam vereint Expertise in maschinellem Lernen, hochskaliertem eQTL-Mapping, Einzelzell-Analytik und prospektiven Immunmonitoring Studien. Durch die Integration populationsgenetischer, experimenteller und klinischer Daten wird IRIS neue methodische Grundlagen zur Erforschung kausaler genregulatorischer Mechanismen menschlicher Erkrankungen schaffen. Die Ergebnisse sind breit übertragbar und leisten einen Beitrag zur Entwicklung personalisierter immunmodulatorischer Therapien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Partnerorganisation: Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO)
• Kooperationspartner: Marc Jan Bonder, Ph.D.