Rolle des kardiovaskulären Risikogens LRCH1 bei der Gefäßentzündung

• Antragsteller: Dr. Yaw Asare; Professor Dr. Martin Dichgans
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 581263983

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) bei Schlaganfall, koronarer Herzkrankheit und weiteren Gefäßerkrankungen haben häufige genetische Varianten in LRCH1 („leucine rich repeats [LRR] and calponin homology [CH] domain containing 1“) als einen wesentlichen Risikofaktor für die Atherosklerose des Menschen identifiziert. rs9526212, die „lead variant“ in LRCH1, ist ein sog. „expression quantitative locus“ (eQTL) für LRCH1 in mehreren Geweben, darunter der linke Ventrikel (Herz), die atherosklerotische Aorta, atherosklerosefreie Arterien und Blut. Daten aus humanen und murinen Studien deuten darauf hin, dass die Effekte von Risikoallelen in der LRCH1-Genregion auf Atherogenese durch eine erhöhte LRCH1-Expression vermittelt werden. Der vermutete Zusammenhang zwischen veränderter LRCH1-Expression und Atherosklerose ist jedoch nicht abschließend belegt und die spezifischen zugrunde liegenden Mechanismen sind unbekannt. Unsere Arbeitshypothese ist, dass LRCH1 in Makrophagen (MΦ) die Assemblierung und Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs orchestriert. Diese setzen wiederum Faktoren frei, die auf umliegende vaskuläre glatte Muskelzellen (VSMCs) einwirken und so die Progression der Atherosklerose sowie Plaquestabilität steuern. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass Lrch1-Defizienz in der Maus die atherosklerotische Plaquelast reduziert und histopathologische Merkmale einer erhöhten Plaquestabilität verstärkt – vermutlich über die Modulation der Produktion proinflammatorischer Zytokine, der Zelladhäsion und der Zellmigration. In humanen Karotisendarteriektomie-Proben war eine erhöhte LRCH1-Expression mit Atheroprogression und klinischer Plaqueinstabilität assoziiert. Die zelltypspezifische Rolle von LRCH1 bei der Plaquebildung und -stabilisierung sowie der genaue Mechanismus, der LRCH1 mit Gefäßentzündung, Zelladhäsion und Migration verbindet, sind jedoch weitgehend ungeklärt. Aufbauend auf unseren Vorarbeiten verfolgt dieser Antrag folgende Ziele: es sollen (1) die Effekte einer globalen und zelltypspezifischen Deletion von Lrch1 auf die Atherosklerose detailliert charakterisiert und (2) die den proatherogenen Effekten von LRCH1 zugrunde liegenden Mechanismen entschlüsselt werden; Desweiteren soll (3) die molekulare Rolle von LRCH1 im JAK-STAT-Signalweg aufgeklärt werden. Wir erwarten, dass diese Befunde grundlegende Einblicke in die molekularen Mechanismen der menschlichen Atherosklerose liefern und neue therapeutische Perspektiven eröffnen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen