Kultivierung von zirkulierenden Tumorzellen im Pankreaskarzinom zur longitudinalen Analyse und Pharmakotypisierung der zirkulierender Erkrankung

• Antragsteller: Dr. Darius Halm
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 581555595

Das duktale Pankreaskarzinom (PDAC) ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache in Deutschland mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von nur etwa 11 %. Diese schlechte Prognose ist primär auf die frühe systemische Metastasierung und Therapieresistenz zurückzuführen. Aktuell basiert das Therapiemonitoring auf der Analyse der Biomarker und Schnittbildgebung. Der am häufigsten verwendete Biomarker, CA 19-9, weist eine begrenzte Sensitivität und Spezifität auf. Etwa 10 % der Patienten sind Lewis-Antigen negativ und exprimieren kein CA 19-9, und selbst bei Expressoren spiegelt der Biomarker weder die Tumorlast noch das Therapieansprechen verlässlich wider. Gleichzeitig kann die Schnittbildgebung zwar makroskopische Läsionen detektieren, erfasst jedoch keine Mikrometastasen. Zusätzlich kann vitales Tumorgewebe nicht sicher von Therapie-induzierter Fibrose differenziert werden. Eine vielversprechende Alternative sind zirkulierende Tumorzellen (circulating tumor cells - CTCs), die vom Primärtumor freigesetzt werden und als Ursprung der Fernmetastasierung gelten. Die primären Tumorzellen können eine epithelial-mesenchymale Transition (EMT) durchlaufen, stammzellähnliche Merkmale erwerben und Eigenschaften entwickeln, die es ihnen ermöglichen, dem Immunsystem zu entgehen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass sich die CTC-Biologie von der des Primärtumors unterscheidet, mit Hinweisen auf phänotypische Heterogenität und Mutationsdiskordanz (z.B. bei KRAS-Varianten). Während Primärtumore intensiv charakterisiert werden, ist die zirkulierende Erkrankung noch weitgehend unerforscht. Vorarbeiten der gastgebenden Institution etablierten CTCs bereits als klinisch relevante Biomarker bei PDAC mit Einfluss auf das Rezidivrisiko und einer schlechteren Prognose. Es konnten zwei Subtypen von CTCs unterschieden werden: Epitheliale CTCs, und transitionale CTCs (trCTCs), die epitheliale und mesenchymale Merkmale aufweisen. In einer prospektiven Studie wurde ein Langzeitüberleben nur bei Patienten erreicht, die trCTC-negativ waren oder postoperativ trCTC-negativ wurden. Es bestehen erhebliche Herausforderungen bei der Detektion und Charakterisierung der zirkulierenden Erkrankung, weshalb dieses Projekt zwei Hauptziele verfolgt. Erstens soll die CTC-Kultivierung hinsichtlich der Skalierbarkeit und Effizienz für die klinische Anwendung optimiert werden. Hierfür werden zwei verschiedene Methoden evaluiert: 3D-Organoide und Chorioallantois-Membran-Kulturen. Die vielversprechendste Technik soll anschließend bei PDAC-Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung angewendet werden. Das zweite Ziel wird die Entwicklung einer Pipeline für die Pharmakotypisierung von CTC-Kulturen und die Untersuchung von Assoziationen zwischen der Biologie der zirkulierenden Erkrankung und den klinischen Ergebnissen sein.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Christopher Wolfgang