Therapeutisches Potential von Dipeptiden bei diabetischer Vaskulopathie und Nephropathie (PoDiVaN)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Jens Kroll; Professorin Dr. Verena Peters; Dr. Gernot Poschet; Professor Dr. Claus Peter Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 582085580

In westlichen Ländern leiden über 10% der Bevölkerung an Diabetes mellitus (DM) und 10% an chronischer Niereninsuffizienz, mit steigender Tendenz. Vaskuläre Erkrankungen sind die häufigsten Todesursachen. DM und primäre Niereninsuffizienz liegen ebenso wie vaskulären Erkrankungen unterschiedliche Krankheitsdefinitionen (-entitäten) zu Grunde. Dieser Antrag fokussiert auf die „common soil“ all dieser Erkrankungen. Eine übergeordnete, von den bisherigen Krankheitsklassifikationen unabhängige, pathophysiologisch treibende Kraft sind akkumulierende, interagierende reaktive Metabolite (RM), die multiple posttranslationale Modifikationen und funktionelle Störungen verursachen. Körpereigene Abwehr-Strategien gegen RM, die ernährungsbedingt zunehmend akkumulieren, sind bisher nur unvollständig verstanden, therapeutischen Strategien kaum vorhanden. Wir konnten für mehrere Dipeptide (DP) starke biologische Effekte nachweisen, bei diabetischen Mäusen veränderte DP-Konzentrationen und für die diabetische Nephropathie prädiktive DP identifizieren. DP besitzen in pharmakologischen Dosen spezifische und von den jeweils zwei konstituierenden Aminosäuren unabhängige, die Wirkung von RM antagonisierende Effekte. Aus diesen Erkenntnissen ergeben sich die folgenden, ineinandergreifenden Ziele dieses Antrags. Erstens, die biologische Wirkung proteinogener DP und deren protektives Potential in vitro umfassend und systematisch molekular und funktionell zu zeigen und Kandidaten-DP für innovative therapeutische Strategien zu identifizieren. Direkte DP Effekte werden von sekundären metabolischen Effekten u.a. durch Proteinbindungsstudien und Metabolomanalysen abgegrenzt. Zweitens, bei sehr gut charakterisierten und gematchten DiabetikerInnen mit und ohne progredienter Nephropathie DP (-Muster) zu identifizieren, die mit Schutz bzw. Progression der Nephropathie assoziiert sind. Unsere UPLC-MS/MS basierte quantitative Analytik wird hierzu von aktuell 95 auf mindestens 300 DP erweitert. Drittens, durch experimentelle DP-Interventionsstudien bei vier diabetischen Zebrafisch-Mutanten und diabetischen Mäusen, die eine starke Nephropathie und Vaskulopathie entwickeln, Effekte exogener DP pharmakokinetisch, molekular und mechanistisch zu verstehen. Insgesamt können so innovative therapeutische Strategien entwickelt werden, die zukünftig krankheitsübergreifend durch RM induzierte Pathomechanismen antagonisieren bzw. protektive Mechanismen verstärken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen