mRNA-Display-basierte Entwicklung von zyklischen Peptid-Superkatalysatoren mit nichtkanonischen Aminosäuren

• Antragsteller: Tim Moritz Weber
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 582299334

Organokatalyse stellt ein zentrales Forschungsfeld der modernen Synthesechemie dar, da sie den Einsatz kleiner, meist metallfreier Moleküle zur Beschleunigung chemischer Reaktionen ermöglicht und damit einen wichtigen Beitrag zu nachhaltigen und umweltverträglichen Synthesestrategien leistet. Trotz erheblicher Fortschritte basiert die Organokatalyse bislang überwiegend auf kleinen, meist aminbasierten Molekülen oder linearen Peptiden, während evolvierbare, genetisch kodierbare Katalysatorsysteme derzeit nicht zur Verfügung stehen. Zudem ist der chemische Funktionsraum natürlicher Aminosäuren begrenzt, was die Entwicklung neuer katalytischer Motive erheblich einschränkt. Ziel des Vorhabens ist daher die Entwicklung einer neuartigen mRNA-Display-Plattform, die erstmals die selektionsbasierte Identifizierung evolvierbarer, katalytisch aktiver zyklischer Peptide ermöglicht. Darüber hinaus soll der Ansatz die genetische Code-Erweiterung gezielt nutzen, um den eingeschränkten Funktionsraum natürlicher Aminosäuren um neue, katalytisch relevante funktionelle Gruppen zu erweitern. Trotz der breiten und vielseitigen Anwendbarkeit von mRNA-Display in der Entwicklung peptidbasierter Liganden und Inhibitoren existiert bislang kein etabliertes System, das katalytische Aktivität erfasst oder für die evolutionäre Optimierung von Peptidkatalysatoren eingesetzt werden kann. Das Projekt adressiert somit eine grundlegende methodische Lücke in den Bereichen der Organokatalyse und der Display-Technologien. Im Rahmen des Projekts wird ein Selektionsprinzip etabliert, das die katalytische Aktivität von Peptiden in einer Nitro-Michael-Addition direkt mit einem sequenzspezifischen Nachweissignal verknüpft. Dadurch soll die systematische Anreicherung katalytisch aktiver Peptide und der korrespondierenden genetischen Information in Form von mRNA aus umfangreichen Sequenzbibliotheken ermöglicht werden. Die Kombination aus Makrozyklisierung, in vitro generierten Bibliotheken und gezielter genetischer Code-Erweiterung wurde bisher in keiner bestehenden Plattform für katalytische Fragestellungen zusammengeführt. Durch die Verbindung moderner Evolutionsmethoden mit organokatalytisch relevanten Reaktionsmodellen soll das Projekt aufzeigen, unter welchen Bedingungen katalytische Aktivität aus kurzen Peptidgerüsten entstehen kann. Gleichzeitig wird ein methodisches Fundament geschaffen, das mRNA-Display erstmals als Werkzeug zur Entwicklung umweltverträglicher Peptidkatalysatoren nutzbar macht. Damit leistet das Vorhaben einen konzeptionellen Beitrag zur Erweiterung bestehender Display-Technologien über den reinen Ligandenbereich hinaus und eröffnet neue Perspektiven für die evolutionsbasierte Organokatalyse.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeberin: Dr. Ivana Drienovska