Entwicklung eines Magnetresonanztomografie-zentrierten Biomarkers der Krankheitsprogression bei Amyotropher Lateralsklerose: ein multimodaler und Subtypen-spezifischer Ansatz.

• Antragsteller: Professor Dr. Julian Großkreutz; Privatdozent Dr. Robert Steinbach
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 583362031

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine unaufhaltsam progressive neurodegenerative Erkrankung, die charakterisiert ist durch eine interindividuell hoch-heterogene Krankheitsprogressionsgeschwindigkeit. Dies behindert die Durchführung von klinischen Studien sowie die Entwicklung effektiver krankheitsmodifizierender Therapien. Daher wird mit diesem Projekt ein Programm vorgeschlagen zur Entwicklung Neuroimaging-zentrierter und Subtypen-spezifischer Kombinationsbiomarker, die als Surrogate bestimmter Aspekte der klinischen Krankheitsprogression verwendet werden können. Strukturelle Magnetresonanztomografie (MRT) bietet den Vorteil der anatomischen Zuordnung der neurodegenerativen Prozesse und daher das entscheidende Potential als Krankheits-spezifischer Biomarker benutzt werden zu können. Im ersten Arbeitspaket sollen daher vorherige Ergebnisse von strukturellen MRT-Studien, die die einzigartigen Krankheitsprogressions-Aspekte von 1. Akkumulation und 2. Aggressivität widerspiegelten, validiert werden. Letztere werden quantifiziert mit Hilfe des D50-Krankheitsprogressionsmodells, das bereits erfolgreich als Analyserahmen für heterogene Querschnittsdaten von Patienten mit ALS angewendet werden konnte. Das primäre Ziel des Arbeitspaketes ist es multimodale Neuroimaging-Biomarker zu entwickeln, die als Surrogate für die zuvor genannten klinischen Progressionsparameter verwendet werden können. Hierfür werden existierende unabhängige Kohorten mit hochauflösenden 3 Tesla MRT-Messungen verwendet. In einem zweiten Arbeitspaket soll Subtypen-spezifisches Voranschreiten von Funktionsverlust im Verlauf der ALS in die Tiefe analysiert werden, vornehmlich stratifiziert anhand der Region des ersten motorischen Funktionsverlustes. Hierfür dienen primär umfassende klinische Verlaufsdaten zweier monozentrischer Kohorten. Die resultierenden Subtypen-spezifischen Krankheitsprogressionsmodelle sollen dann in unabhängigen multizentrischen Datensätzen in ihrer Anwendbarkeit überprüft werden. Im abschließenden Arbeitspaket werden die zuvor entwickelten Neuroimaging-Biomarker mit Messwerten aus anderen Quellen kombiniert, wie zum Beispiel aus dem Blut oder aus elektrophysiologischen Messungen. Das Ziel ist die Entwicklung von Kombinationsbiomarkern, die bezüglich ihrer Subtypen-spezifischen Anwendbarkeit weiter untersucht werden. Im Idealfall resultieren Kombinationsbiomarker, die die Krankheitsakkumulation widerspiegeln und daher eine international anwendbare und objektive in vivo Quantifizierung des Krankheitsstadiums ermöglichen. Solche Parameter werden aktuell dringend benötigt, da sie die Stratifizierung von Patienten erlauben und somit in mehrarmigen/mehrstufigen Interventionsstudien verwendet werden könnten. Auf der anderen Seite wären Krankheitsaggressivitäts-Biomarker ideal als frühe Surrogate für Therapieansprechen auf neu zu testende Agenzien und werden daher dringend benötigt im Sinne einer präzisionsmedizinischen Versorgung von Patienten mit ALS.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen