Eine präklinische Pipeline für Target-Validierung und Therapiestudien zur Behandlung menschlicher Alport-Spektrum-Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Joachim Anders; Dr. Jan Böckhaus
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 583565980

Das Alport-Syndrom (AS) ist eine erbliche Erkrankung, die durch Mutationen in den Genen COL4A3, COL4A4 oder COL4A5 verursacht wird – zentralen Bestandteilen der glomerulären Basalmembran (GBM). Die fehlerhafte Ausbildung des GBM-Netzwerks beeinträchtigt die Nierenfunktion und führt häufig bereits im jungen Erwachsenenalter zu Nierenversagen. Da es bislang keine Heilung gibt, könnte die Kombination der Standardtherapie mit ausgewählten kleinen Molekülen – 4-Phenylbutyrat (4-PBA; verbessert die Faltung mutierter Kollagen-IV-Proteine), Finerenon (mindert Fibrose und Entzündung) sowie einem auf A1M basierenden Peptid (hemebindender Antioxidans-Effekt) – synergistisch die Auswirkungen der chronischen Nierenerkrankung (CKD) abschwächen und die Nierenfunktion erhalten. Frühere vorläufige Daten aus einem einzelnen Zentrum werden mittels multizentrischer pRCTs validiert, einem neuartigen experimentellen Ansatz zur zuverlässigen Vorhersage der Ergebnisse klinischer Studien am Menschen, basierend auf zwei etablierten Col4a3-Mausmodellen. Zusätzlich wird unsere KI-gestützte und erweiterte Pipeline zur Zielidentifikation – validiert anhand von AS-Biopsien, patientenabgeleiteten Nierenkulturen, Glomerulus-on-a-Chip-Modellen und Biosamples – neue therapeutische Zielstrukturen für In-vivo-Tests aufdecken. Insgesamt werden wir eine präklinische Pipeline zur Wirkstoffidentifikation und -validierung etablieren, um die vielversprechendsten Targets für ausgewählte klinische Studien zu bestimmen, da bei dieser seltenen Erkrankung nur wenige klinische Studien durchführbar sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Italien, Niederlande, Schweden, Zypern
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Constantinos Deltas; Peter Gilmour, Ph.D.; Professor Dr. Rafael Kramann; Dr. Hannes Olauson; Professorin Dr. Paola Romagnani