Lineare Abbausignale beim selektiven Proteinabbau

• Antragsteller: Anton Khmelinskii, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 584323689

Selektiver Proteinabbau ist an fast allen zellulären Prozessen beteiligt und trägt zur Proteom-Homöostase bei, indem er nicht notwendige oder abnormale Proteine entfernt. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist für einen Großteil des intrazellulären Proteinabbaus verantwortlich und spielt daher eine zentrale Rolle in diesem Prozess. Im UPS überträgt eine Kaskade von Ubiquitin-aktivierenden (E1), Ubiquitin-konjugierenden (E2) und Ubiquitin-Protein-Ligase (E3)-Enzymen Ubiquitin auf Proteine, wodurch diese für den Abbau durch das 26S-Proteasom markiert werden. Die Substratselektivität innerhalb des UPS wird durch E3-Ligasen gewährleistet, die jeweils spezifische Proteineigenschaften erkennen, die als Degradations-Signale oder Degrons bezeichnet werden, und als Andockstellen für die E3-Ligase fungieren. Während Degrons sowohl strukturelle Merkmale als auch kurze lineare Motive (SLiMs) sein können, handelt es sich bei der überwiegenden Mehrheit der bisher identifizierten Degrons um SLiMs. Solche Degrons kommen häufig in intrinsisch ungeordneten Regionen vor und bestehen in der Regel aus wenigen Aminosäuren, können aber auch aus nur einer einzigen Aminosäure bestehen, wenn sie sich am N- und C-Terminus von Proteinen befinden (N- bzw. C-Degrons). Trotz erheblicher Fortschritte wurden Degrons bisher für weniger als 10 % der Hefe- oder menschlichen E3s identifiziert und C-Degrons sind nach wie vor besonders wenig erforscht. Die Ziele dieses Antrags sind die Charakterisierung einer konservierten Ubiquitin-Ligase, die offenbar ein breites Spektrum von C-Degrons erkennt, und die systematische Erfassung von SLiM-Degrons für alle E3s, die aus der Evolution hervorgegangen sind, um solche Degrons zu erkennen. Dabei dienen die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae als Modell und C-Degrons als Ausgangspunkt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen