Commitment and efficiency of extrathymic T cell precursors - towards improved T lineage reconstitution after bone marrow transplantation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das erworbene oder adaptive Immunsystem ist von elementarer Bedeutung für die Bekämpfung von Infektionen. T-Zellen sind ein fundamentaler Bestandteil dieses Systems. Die schnelle Wiederherstellung des Immunsystems, insbesondere des T-Zell-Arms der adaptiven Immunantwort, nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation stellt ein bislang ungelöstes Problem dieser Therapie dar. Zudem sind neuartige Therapien von Tumoren der T-Zelllinie, Gentherapieansätze zur Behandlung von Störungen in der T-Zell-Entwicklung oder –funktion, sowie die Verbesserung immunologischer Defekte im Alterungsprozess allesamt von einem besseren Verständnis der Entwicklungsschritte zwischen hämatopoetischen Stammzellen (HSC) und T-Zell-Vorläufern abhängig. T-Zell-Vorläufer reifen im Thymus, gehen aber ursprünglich aus HSC des Knochenmarks hervor. Verschiedene T-Zell-Vorläufer außerhalb des Thymus mit unterschiedlich breitem Entwicklungspotenzial wurden bisher beschrieben, doch weder die Effizienz dieser Vorläufer zur Bildung von T-Zellen unter physiologischen Bedingungen, noch die Signalwege, die die T-Zell-Restriktion induzieren, waren bisher ausreichend bekannt. In diesem Vorhaben wurden daher die Differenzierungswege verschiedener T-Zell-Vorläufer sowohl auf der molekularen als auch auf der zellbiologischen Ebene in vitro und in vivo untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Besiedlung des Thymus nicht durch einen einzigen spezifischen T-Zell-Vorläufer erfolgt. Vielmehr scheint der Thymus eine instruktive Funktion im Rahmen der T-Zell-Spezifizierung innezuhaben. Dieser Befund vertieft das Verständnis der Funktion des Thymus im Prozess der T-Zell-Entwicklung und hilft bei der Klärung der Frage, wie dieser Prozess so reguliert ist, dass kontinuierlich eine ausreichende Produktion neuer T-Zellen gewährleistet ist. Der Eintritt von Vorläuferzellen in den Thymus ist strikt reguliert. Hier wurden die molekularen Mechanismen, die die Besiedlung des Thymus erlauben, bzw. bestimmte Vorläuferzellen aus dem Thymus ausschließen, analysiert. Es wurde gezeigt, dass mindestens zwei Chemokinrezeptoren für eine effiziente Besiedlung des Thymus benötigt werden. Für einen weiteren Rezeptor dieser Familie konnte eine Rolle in der Entwicklung von dendritischen Zellen nachgewiesen werden. Dendritische Zellen leiten den Beginn der adaptiven Immunantwort ein, indem sie T-Zellen aktivieren. Zudem wurden in diesem Vorhaben molekulare Signaturen identifiziert, die bestimmte Vorläuferzell-Population charakterisieren. Hierbei lag der Schwerpunkt auf microRNAs, kleinen RNA-Molekülen, die eine direkte genregulatorische Funktion aufweisen. Es wurde gezeigt, eine microRNA, miR-181a/b-1, die Bildung einer bestimmten T-Zell-Population, der NKT-Zellen, kontrolliert. Diese Arbeiten demonstrieren, dass microRNAs eine weitere Ebene der Regulation der T-Zell-Entwicklung darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Discontinued postnatal thymocyte development in S1P-lyase deficient mice. J Immunol 183: 4292. 2009
Weber C, Krueger A, Münk A, Bode C, Van Veldhoven PP. Gräler M
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CC chemokine receptor (CCR) 7 and 9 double-deficient hematopoietic progenitors are severely impaired in seeding the adult thymus. Blood 115: 1906. 2010
Krueger A, Willenzon S, Łyszkiewicz M, Kremmer E, Förster R
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Multiple extra-thymic precursors contribute to T cell development with different kinetics. Blood 115: 1137. 2010
Saran N, Łyszkiewicz M, Pommerencke J, Witzlau K, Vakilzadeh R, Ballmaier M, von Boehmer H, Krueger A
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Chemokine receptor CX3CR1 promotes dendritic cell development under steady-state conditions. Eur J Immunol 41 1256. 2011
Łyszkiewicz M, Witzlau K, Pommerencke J, Krueger A
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Enforced expression of miR-125b affects myelopoiesis by targeting multiple signalling pathways. Blood 117: 4338. 2011
Surdziel E, Cabanski M, Dallmann I, Łyszkiewicz M, Krueger A, Ganser A, Scherr M, Eder M
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Expression of miRNAs miR-133b and miR-206 in the Il17a/f locus is co-regulated with IL-17 production in αβ and γδ T cells. PLoS One, 6(5): e20171. 2011
Haas JD, Nistala K, Petermann F, Saran N, Chennupati V, Schmitz S, Korn T, Wedderburn LR, Förster R, Krueger A, Prinz I
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Development of interleukin-17-producing γδ T cells is restricted to a functional embryonic wave. Immunity 37: 48. 2012
Haas JD, Ravens S, Düber S, Sandrock I, Oberdörfer L, Kashani E, Chennupati V, Föhse L, Naumann R, Weiss S, Krueger A, Förster R, Prinz I
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Extra-thymic physiological T lineage progenitor activity is exclusively confined to cells expressing either CD127, CD90, or high levels of CD117. PLoS One 7: e30864. 2012
Saran N, Pommerencke J, Witzlau K, Regelin M, Krueger A
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Critical role for miR-181a/b-1 in agonist selection of invariant natural killer T cells. Proc Natl Acad Sci USA 110: 7407. 2013
Ziętara N, Łyszkiewicz M, Witzlau K, Naumann R, Hurwitz R, Langemeier J, Bohne J, Sandrock I, Ballmaier M, Weiss S, Prinz I, Krueger A
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Immunoglobulins drive terminal maturation of splenic dendritic cells. Proc Natl Acad Sci USA 110: 2282. 2013
Ziętara N, Łyszkiewicz M, Puchałka J, Pei G, Gutierrez MG, Lienenklaus S, Hobeika E, Reth M, Martins Dos Santos VAP, Krueger A, Weiss S
