Single-Cell Analyse der Immunantwort auf akuten psychosozialen Stress bei Patient*innen mit mitochondrialen Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Deniz Yildirim Dogan
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 584812408

Akuter psychosozialer Stress löst koordinierte neuroendokrine und immunologische Reaktionen aus, die einen hohen energetischen Bedarf erzeugen und eine schnelle zelluläre Anpassung erfordern. Mitochondrien spielen dabei eine zentrale Rolle, da sie nicht nur Energie bereitstellen, sondern auch Schnittstellen für metabolische und regulatorische Signale darstellen. Obwohl mitochondriale Defekte mit abgeschwächter Immunaktivierung und veränderter Zytokinantwort in Verbindung stehen, ist bislang unklar, wie solche Defekte die stressinduzierten Immunreaktionen einzelner Zelltypen beim Menschen beeinflussen. Dieses Projekt adressiert diese Wissenslücke, indem es erstmals die Immunantwort auf akuten psychosozialen Stress bei Patientinnen mit primären mitochondrialen Erkrankungen (MitoD) auf Einzelzellebene untersucht, einschließlich der m.3243A>G-Mutation sowie single large-scale mtDNA deletions, basierend auf peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs). Die Relevanz des Projekts ergibt sich aus der Rolle von Mitochondrien als Schnittstelle zwischen psychosozialen Belastungen und zellulären Anpassungsprozessen. Primäre mitochondriale Erkrankungen gelten als natürliches Modell energetischer Defizienz, in dem Veränderungen immunologischer und metabolischer Reaktionen beschrieben sind, bislang jedoch nicht auf Einzelzellebene im Kontext akuten psychosozialen Stresses untersucht wurden. Im Rahmen der NIH-geförderten MiSBIE-Studie wurden PBMCs von gesunden Kontrollen und genetisch definierten MitoD-Patientinnen zu mehreren Zeitpunkten vor und nach einem modifizierten psychosozialen Stressor (Trier Social Stress Test, TSST) erhoben. Der TSST umfasst ein simuliertes Bewerbungsgespräch sowie eine unerwartete Rechenaufgabe und löst zuverlässig neuroendokrine Stressreaktionen aus. Die longitudinale Probenahme ermöglicht eine zeitlich hochauflösende Analyse immunologischer Stressdynamiken. Mittels Single-Cell-RNA-Sequencing werden stressinduzierte transkriptionelle Veränderungen in Immunzellpopulationen erfasst. Stress- und zytokinbezogene Genmodule sowie metabolische Signalwege dienen der Erfassung von Aktivierungs- und Stoffwechselzuständen. Pseudotime- und Verlaufsanalysen prüfen die Hypothese, dass mtDNA-Defekte die Flexibilität und Dynamik immunologischer Stressantworten reduzieren. Optional werden in vitro-Stimulationsversuche mittels Dexamethason durchgeführt, um glukokortikoidvermittelte Stresssignale kontrolliert zu modellieren und in vivo identifizierte Muster funktionell zu validieren. Das Projekt erwartet grundlegende Einblicke in (1) mitochondriale und immunologische Baseline-Veränderungen bei MitoD, (2) zelltypspezifische transkriptionelle Antworten auf akuten psychosozialen Stress und (3) veränderte glukokortikoidinduzierte Signaturen bei mtDNA-Defekten. Damit entsteht eine Grundlage zum Verständnis, wie mitochondriale Defekte immunologische Anpassungsprozesse unter psychosozialem Stress beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Martin Picard, Ph.D.