ADAM10-Inhibition zur Reduktion der Infarktgröße durch Begrenzung der Neutrophileninvasion im Großtiermodell mit metabolischem Syndrom

• Antragsteller: Professor Dr. Ali El-Armouche; Professor Dr. Axel Linke; Professor Dr. Peter Markus Spieth
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 585090854

Myokardinfarkt (MI) und die daraus resultierende ischämische Kardiomyopathie (ICM) bleiben trotz der Fortschritte in der Reperfusionsbehandlung weltweit führende Ursachen für Morbidität und Mortalität. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die myokardiale Entzündung eine entscheidende Rolle bei der Verursachung von Myokardschäden sowie bei der Heilung des Infarkts und der Narbenbildung spielt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die pharmakologische sowie genetische Inhibition der Sheddase ADAM10 die Infarktgröße durch Verhinderung einer übermäßigen Entzündung und Neutrophileninvasion in einem Mausmodell des MI begrenzt, wenn sie subkutan über drei Tage nach LAD-Okklusion verabreicht wird. In einem translationalen Ansatz wollen wir nun das Konzept der ADAM10-Inhibition in einem klinisch hochrelevanten Großtiermodell des MI im Kontext eines metabolischen Syndroms evaluieren. Der MI wird durch eine 90-minütige Ballonokklusion der mittleren LAD bei Ossabaw-Schweinen induziert, die mit einer hochkalorischen Diät gefüttert wurden. Zur Beurteilung der Herzfunktion und der Infarktgröße wird eine kardiale MRT-Untersuchung zu Beginn, unmittelbar nach der MI-Induktion sowie an Tag 28 nach dem MI durchgeführt. Blutproben werden zu Beginn, eine Stunde nach dem MI sowie an den Tagen 1-3 und an Tag 28 entnommen. Die Tiere werden am Tag 28 zu Analysezwecken getötet. Wir werden umfassend die Leukozytenpopulationen im peripheren Blut, Infarktkern, Infarktrandzone und im entfernten Myokard sowie im Knochenmark und in der Milz mittels FACS-Analyse und Immunhistologie untersuchen. Zytokinprofile werden mittels ELISA und Western Blot analysiert. Zusätzlich werden wir eine metabolische Analyse hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC) durchführen. Zudem werden wir den Einfluss der ADAM10-Inhibition auf das kardiale zelluläre Ca2+-Handling und die Kraftentwicklung der Skelettmuskulatur im MI untersuchen. Unsere Hypothese ist, dass die ADAM10-Inhibition die Freisetzung von CX3CL1 und Interleukin β1 verhindert, wodurch Granulopoese, metabolisches Reprogramming und die Neutrophileninvasion in das infarzierte Myokard begrenzt werden, was zu einer Reduktion der Infarktgröße und einem Erhalt der Herzfunktion führt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen