Kombinierte chemo-enzymatische Synthese von modifizierten Neo-Glykosaminoglykanen - Wege zu neuartigen Glyko-Wirkstoffen und -Materialien

• Antragsteller: Professor Dr. Lothar Elling
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 58959871

Immuneffektive Glykanstrukturen, die natürliche Killerzellen (NK-Zellen) aktivieren, sind vorzugsweise aus /V-Acetyl-D-Hexosaminen (GalNAc, GIcNAc, ManNAc) aufgebaut und tragen Modifikationen (COOH, SO3H) an den terminalen GalNAc-Einheiten. Vorarbeiten von Prof. Kren und Prof. Elling weisen darauf hin, dass eine Kombination aus Glykosyltransferasen mit Galactose Oxidase und Sulfotransferasen ein ideales Multi- Enzymsystem darsteilen sollte, um modifizierte GlyKosaminoglykane zu generieren. Im vorliegenden Projektantrag werden modifizierte Neo-Glykosaminoglykane auf der Basis der LacdiNAc Disaccharidstruktur, GalNAc(1-4)GlcNAc1-R, synthetisiert. Dazu wird eine UDPGalNAc spezifische Mutante der humanen ß1,4Galactosyltransferase-1 (4GalT-1) mit Modifikationsreaktionen kombiniert wird, die Galactose Oxidase/NaCIO2 und Sulfotransferasen für die Modifikation von terminalen GalNAc-Einheiten nutzen. Die multilineare Präsentation von A/-Acetyl-D-Hexosaminen soll durch die Synthese von poly- LacdiNAc mit der 4GalT-1 Mutante und der SGIcNAcT aus H. pylori erreicht werden. Für die multivalente Präsentation werden GlcNAc-Calixarene als Akzeptorstrukturen der Glykosyltransferasen untersucht. Die niedrige Wasserlöslichkeit erfordert die Optimierung der Reaktionsbedingungen unter Einbeziehung von organischen Lösungsmitteln oder ionischen Flüssigkeiten. Die modifizierten Neo-Glykosaminoglykane sollen schließlich für die Aktivierung von NK Zellen und für die Biofunktionalisierung von Nanopartikel-Oberflächen zum „Targeting" von C-Typ Lektinen auf dendritischen Zellen getestet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Tschechische Republik
• Beteiligte Person: Professor Dr.-Ing. Vladimir Kren, Ph.D.