Apolipoprotein A5: Funktion im Fettstoffwechsel und Bedeutung bei der Entstehung der Arteriosklerose
Final Report Abstract
Apolipoprotein A5 (ApoA5) ist ein 2001 entdecktes Apoprotein, das eine zentrale Rolle bei der Regulation plasmatischer Triglyzerid(TG)-Spiegel hat. In früheren Arbeiten konnten wir nachweisen, dass ApoA5 die plasmatische Hydrolyse TG-reicher Lipoproteine durch proteoglykangebundene Lipoproteinlipase (LPL) aktiviert und somit den Abbau dieser Lipoproteine beschleunigt. Der erste Teil dieser Arbeiten untersuchte das Zusammenspiel von ApoA5 mit dem funktionell antagonistischen ApoC3. In vitro fand sich in einem Assay für HSPG-gebundene LPL, dass ApoA5 die LPL- Hydrolyse auch bei ApoC3-Defizienz aktiviert, und dass ApoC3 die LPL-Hydrolyse auch bei ApoA5- Defizienz inhibiert. Somit besteht in vitro keine funktionelle Interaktion zwischen ApoA5 und ApoC3. Untersuchungen der Funktion des ApoA5-Transgens bei ApoC3-Defizienz ergab ein gegensätzliches Bild im Mausmodell: ApoA5 konnte zwar auf dem heterozygoten, nicht jedoch auf dem homozygoten ApoC3 defizienten Hintergrund die TG reduzieren. Lipoproteinanalysen, orale Fettbelastungen und Turnover-Studien bestätigten dieses Bild. Möglicherweise ist in Abwesenheit von ApoC3 die LPL vermittelte Hydrolyse zu rasch und zu vollständig, um durch ApoA5 verstärkt zu werden. Auf Grundlage einiger Studien war postuliert worden, dass ApoA5 neben der plasmatischen Hydrolyse auch die hepatische Lipoproteinaufnahme beeinflussen kann. Untersuchungen in verschiedenen, Apoprotein- bzw. Rezeptor-defizienten Mausmodellen in vivo und mit primären Hepatozyten dieser Linien in vitro (defizient für ApoE, LDL-Rezeptor, leberspezifisch defizient für LRP-1, kombiniert ApoA5/LRP-1, LDL-Rezeptor/LRP-1) ergaben, dass ApoA5 neben der Aktivierung der plasmatischen TG-Hydrolyse auch eine hepatische Remnant-Aufnahme über LRP-1, nicht aber über den LDL- Rezeptor, vermitteln kann. Die ApoA5-vermittelte Aktivierung der Hydrolyse war Voraussetzung für die Vermittlung der hepatischen Aufnahme. Zur Untersuchung einer möglichen atheroprotektiven Funktion von ApoA5 wurde das Transgen sowohl auf einen ApoE als auch auf einen LDL-Rezeptor defizienten Hintergrund gekreuzt. In beiden etablierten murinen Arteriosklerose-Modellen konnte das ApoA5-Transgen die Atherogenese deutlich reduzieren. Allerdings handelt es sich hierbei nicht um einen direkten, sondern um einen Lipoprotein-mediierten Effekt. Seit einiger Zeit steht braunes Fettgewebe (BAT) als pathogenetischer Faktor bzw. therapeutisches Target bei Dyslipidämien, Adipositas und Diabetes im wissenschaftlichen Fokus. Um die metabolische Funktion von BAT zu untersuchen, wurden sowohl Mäuse mit ApoA5-Defizienz als auch mit diätinduzierter Adipositas (DIO) nach Kälteexposition untersucht. Es fand sich, dass sowohl die schwere, genetisch bedingte Hypertriglyzeridämie bei ApoA5-Defizienz als auch die gestörte Glukosetoleranz der DIO-Tiere durch BAT-Aktivierung bzw. -Substrataufnahme komplett normalisierbar ist. BAT ist somit in der Lage, auf Ebene des Gesamtorganismus sowohl Fett- als auch Glukosestoffwechselstörungen vollständig zu normalisieren. In Zusammenfassung konnten mit Hilfe der hiermit abgeschlossenen Sachmittelbeihilfe wesentliche Aspekte von ApoA5, namentlich Lipoprotein- und Rezeptor-Interaktionen, Atheroprotektion sowie seine Funktion im Gesamt-Energiehaushalt, weiter aufgeklärt werden.
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