Die Rolle der Notch Liganden während der Blutgefäßentwicklung

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Fischer
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 59450560

Die Blutgefäßentwicklung ist entscheidend von der Delta-Notch Signalkaskade abhängig. Dieser Signalweg bestimmt die arterielle Differenzierung und begrenzt zudem das Sprossen und die Verzweigung von Gefäßen. Es ist jedoch unklar, wie die so genannten „tip cells“, welche das Aussprossen leiten, im Endothelverbund determiniert werden und wie verschiedene Notch-Liganden unterschiedliche Funktionen während der Angiogenese ausführen können. Es gibt zunehmende Evidenz, dass neben dem klassischen Signalweg auch eine reverse Signalübertragung in Liganden-exprimierenden Zellen stattfindet. Diese äußerst attraktive Prämisse eröffnet völlig neue Möglichkeiten, solche fundamentalen Fragen zu beantworten. Wir beabsichtigen die Rolle der reversen Notch-Signalübertragung in der Endothelzellbiologie zu klären. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die Liganden differentiell während der Kapillarbildung exprimiert werden. Ihre intrazellulären Domänen (IZD) beeinflussen die Genexpression und führen bei Missexpression in Zebrafischen zu deletären Effekten. Wir planen die Funktionen der Liganden-IZDs während der Gefäßsprossung in vitro als auch in transgenen Tieren zu studieren. Weiterhin werden wir nach Proteininteraktionspartnern suchen und regulierte Gene bestimmen, die anschließend funktionell charakterisiert werden. Schließlich beabsichtigen wir, durch die Generierung von BAC-transgenen Tieren die Expressionsmuster von Notch1 und seinem Liganden Dll4 „live“ während der Angiogenese zu studieren. Zusammenfassend sollen diese Studien einen vollkommenen neuen Aspekt aufzeigen, wie komplex das Blutgefäßwachstum reguliert wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen