Effekte von chronischer rezidivierender Hypoxie auf pulmonale Inflammation im Mausmodell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Chronische Hypoxie ist ein gesicherter Grund für eine erhöhte Morbidität und Mortalität der COPD. In diesem Projekt sollte im Mausmodell der Hypothese nachgegangen werden, dass rezidivierende nächtliche Hypoxie eine stärkere proinflammatorische pulmonale und systemische Reaktion herbeiführt als chronisch anhaltende Hypoxie. Zusätzlich sollte die Rolle genetischer Prädisposition für oxidativen Stress durch rezidivierende, im Vergleich zu anhaltender Hypoxie, in Nrf2-Knockout-Mäusen, welche anfälliger für oxidativen Stress sind, untersucht werden. Das Stipendium sollte dazu dienen, die Rolle der rezidivierenden nächtlichen Hypoxie als proinflammatorischer Stimulus (pulmonal wie systemisch) für die Progression der COPD zu zementieren und damit zu neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen für Patienten mit COPD führen. C57BL/6J Mäuse wurden über 3 Monate intermittierender Hypoxie mit einem Nadir von 5%, 60x/Stunde während der 12-Stunden-Lichtphase ausgesetzt. Die Kontroll-Mäuse erhielten lediglich Raumluft. Intermittierende Hypoxie führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Zunahme der Inflammation, sowohl pulmonal als auch systemisch. Überraschenderweise, und im Gegensatz zu den initialen Vermutungen, hatte intermittierende Hypoxie aber auch positive Effekte auf die Lunge. Sie erhöhte das Lungenvolumen und führte zu einer Vergrößerung der Alveolaroberfläche. Um ein mögliches Lungen- bzw. Alveolarwachstum weiter zu sichern, wurden immunohistochemische Färbungen des Lungengewebes durchgeführt. Intermittierende Hypoxie induzierte eine 60%ige Zunahme an zellulärer Proliferation, die Anzahl von proliferierenden Typ II Pneumozyten verdreifachte sich sogar. Die Apoptose-Raten waren vergleichbar in beiden Gruppen. Mittels Microarray-Daten von Lungengewebe konnte eine Heraufregulierung von Pfaden der Zellbewegung und von Zellwachstum sowie –entwicklung gesichert werden. Diese Pfade schließen u. a. so wichtige Schlüsselgene wie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und Platelet-Derived Growth Factor B (PDGF-B) ein. Die Heraufregulierung der Schlüsselgene VEGF und PDGF-B konnte mittels real-time PCR bestätigt werden. Somit lässt sich vermuten, dass intermittierende Hypoxie die Alveolaroberfläche bei erwachsenen Mäusen durch Stimulation von Lungenwachstum vergrößert. Bei der Untersuchung der Knockout-Mäuse (NRF2-/-) zeigten sich wie erwartet erhöhte Werte für Inflammationsmarker, sowohl bei anhaltender als auch bei intermittierender Hypoxie. Zusätzlich wurden Mäuse vorher über 6 Monate mit Zigarettenrauch exponiert (oder erhielten als Kontrolle lediglich Raumluft), um den Einfluss von COPD besser interpretieren zu können. Hierbei zeigte sich sowohl bei den Knockout-Mäusen ohne als auch mit vorheriger Zigarettenrauchexposition kein signifikantes Alveolarwachstum mehr. Dies traf sowohl für anhaltende Hypoxie (10%) als auch für intermittierende Hypoxie zu. Hieraus lässt sich folgern, dass NRF2 auch eine wichtige Rolle beim Alveolarwachstum bei erwachsenen Mäusen spielt. Inflammation scheint damit nicht nur negative Folgen zu haben, sondern ist auch ein Faktor für eine erfolgreiche Regeneration des Lungenparenchyms. Aufbauend auf die Ergebnisse ist nun geplant, in Deutschland die genauen Mechanismen und Pfade des Lungenwachstums bei erwachsenen Mäusen zu erforschen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Chronic Intermittent Hypoxia Induces Lung Growth in Adult Mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2011; 300: L266-273
Reinke C, Bevans-Fonti S, Grigoryev DN, Drager LF, Myers AC, Wise RA, Schwartz AR, Mitzner W, Polotsky VY
- Effects of different acute hypoxic regimens on tissue oxygen profiles and metabolic outcomes. J Appl Physiol 2011
Reinke C, Bevans-Fonti S, Drager LF, Shin MK, Polotsky VY
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00492.2011)
