Die Funktion von Sox-Transkriptionsfaktoren der Gruppe D in der Entwicklung von Nervensystem und Neuralleistenderivaten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Schwerpunkt dieser Förderperiode lag in der Aufklärung einer Funktion von SoxD-Proteinen in der Entwicklung von Neuralleistenderivaten und des PNS bzw. ENS, nachdem wir vorher gezeigt hatten, dass die SoxD-Proteine Sox5 und Sox6 im ZNS in der Oligodendrozyten-Entwicklung als negative Regulatoren von SoxE-Proteinen modulierend in die Phasen der Spezifizierung und Differenzierung eingreifen. Sox5, aber nicht Sox6, kommt in unreifen Melanoblasten vor und ist, antagonistisch zur aktivierenden Wirkung von Sox10, an der Differenzierung von Melanozyten beteiligt. Während bei Sox10-Verlust nur geringe Mengen an Melanoblasten gebildet wurden, zeigte sich bei gleichzeitiger Deletion von Sox5 eine signifikante Erholung der dezimierten Melanoblasten. Sox5 hält also die Zellen im unreifen Zustand und unterdrückt eine verfrühte Differenzierung. Sox5 konkurriert dabei mit Sox10 um spezifische Bindestellen auf Zielgen-Promotoren und kann zusätzlich reprimierende Co-Faktoren an regulatorische Regionen der DNA rekrutieren. Eine ähnliche Rolle ließ sich in der ENS-Entwicklung aufzeigen, wo Sox5 gemeinsam mit Sox10 in vagalen Neuralleisten-Zellen vorkommt, die den Gastrointestinaltrakt kolonisieren und das ENS ausbilden. Die Deletion eines Sox10-Allels verursacht oft eine Aganglionose des Colons. Bei gleichzeitiger Defizienz für Sox5 wird jedoch die Ausbildung der Sox10-abhängigen Aganglionose abgeschwächt und der Enddarm von vagalen Zellen kolonisiert. Der molekulare Mechanismus dieser Sox5-abhängigen Modulation ist hier noch ungeklärt. Ergänzend zeigte sich, dass Sox5 und Sox6 an der Migration von unreifen Oligodendrozyten-Vorläufern beteiligt sind. In Abwesenheit von Sox5/Sox6 war die Expression von PDGFRa stark verringert, so dass einerseits im Rückenmark die Kolonisierung der Mantelzone gestört war, und zusätzlich die Zahl an Oligodendrozyten im Gehirn der Doppelmutante reduziert vorlag. Postnatal führte der Verlust von Sox5/Sox6 zur verfrühten Differenzierung und einer erhöhten Apoptose der Oligodendrozyten, so dass deren Zielorte in der Marginalzone des Rückenmarks und den Fasertrakten des Vorderhirns nicht mehr besiedelt wurden. Mit Hilfe eines Sox13LacZ-Mausmodells wurde das Expressionsmuster des dritten SoxD-Proteins Sox13 u.a. in glialen Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems aufgeklärt. Jedoch zeigten sich nach Deletion von Sox13 keine Störungen in der Entwicklung von Oligodendrozyten, Radialglia, Satellitenglia oder Schwann-Zellen. Da in den peripheren Gliazellen neben Sox10 auch Sox5 nachgewiesen werden konnte, besteht die Möglichkeit einer funktionellen Redundanz zwischen den SoxD-Proteinen. Für die Zukunft ist deshalb die Generierung und Analyse von SoxD-Doppelmutanten geplant, um damit eine mögliche gemeinsame Rolle von Sox5 und Sox13 in der Entwicklung des peripheren Nervensystems aufzuklären.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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