DNA-Bindungsstudien neuartiger Analoga des Chinoxalin-Antibiotikums Triostin A

• Antragsteller: Professor Dr. Ulf Diederichsen (†); Professor Dr. George M. Sheldrick
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 59942084

Der Naturstoff Triostin A zeichnet sich durch ein rigides, teilweise N-methyliertes, bicyclisches Depsipeptid-Rückgrat aus, welches für die nahezu parallele Orientierung von Chinoxalinen im Abstand von 10.5 Å verantwortlich ist. Im Rahmen dieses Vorhabens wird das Triostin-Grundgerüst ebenso wie flexiblere Gerüstanaloga mit diversen Erkennungseinheiten synthetisiert, die an Stelle der im Naturstoff sequenzspezifisch intercalierenden Chinoxaline eingebaut werden. Die Triostin-Analoga sollen der spezifischen Erkennung der großen Furche in DNA dienen oder abasische Positionen im Sinne potentieller zytostatischer Wirksamkeit blockieren. Funktionalisierungen der DNA-Binder mit einer photoschaltbaren N-Methylacetamid-Brücke, mit Metallionen-bindenden Triazacyclononan oder zum Konformations-wechsel zwischen α-Helix und β-Faltblatt befähigten Peptiden sind ebenso vorgesehen, wie die Synthese einer Erkennungseinheit mit vier Nucleobasen, die aufeinander folgende Basenpaare in DNA adressiert. Potential haben derartig starre Erkennungseinheiten auch für die spezifische Erkennung von RNA-Motiven. Strukturelle Erkenntnisse über den jeweiligen Modus der Wechselwirkung zwischen DNA und Binder sollen durch Co-Kristallstrukturen erhalten werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen