Funktionelle Rolle von Connexinen für reninbildende Zellen der Niere
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Funktionsdefekte des Cx40 Proteins führen in der Niere zu einer deutlichen Störung der physiologischen Reninsekretionskontrolle mit ausgeprägter Hypertonie und zu einer aberranten intrarenalen Lokalization der Reninexpression. In diesem Projekt sollte nun die funktionelle Rolle von Cx40 für reninbildende Zellen näher charakterisiert werden. Wir konnten hierzu zeigen, dass Cx40 sowohl während der Nierenentwicklung als auch nach chronischer Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems in neu rekrutierten Zellen als typischer Marker von Reninzellen exprimiert wird. Die Deletion von Cx40 bedingt jedoch, dass in den nun ektop lokalisierten Reninzellen auch die anderen vaskulären Connexin-Isoformen (Cx37, Cx43 und Cx45) nicht exprimiert werden. Weiterhin ergaben sich durch Untersuchungen in Mausmodellen, in denen die Connexine Cx37, Cx43 oder Cx45 konventionell bzw. konditionell deletiert waren, keinerlei Auffälligkeiten hinsichtlich der Lokalisation von reninbildenden Zellen oder der Regulierbarkeit des Reninsystems, was darauf hindeutet, dass die Funktion der übrigen vaskulären Connexine nicht elementar für eine normale Funktion reninbildender Zellen ist. Zudem konnten wir nachweisen, dass die Regulation des Reninsystems auf einer intakten Cx40 Funktion zwischen den Reninzellen selbst oder mit Mesangialzellen beruht, während gap junctions zwischen den endothelialen Zellen und den reninbildenden Zellen hierfür keine wichtige Rolle spielen. Interessanterweise ist die Regulation der Reninsekretion und -expression nicht ausschließlich an die speziellen biophysikalischen Eigenschaften von Cx40 gebunden, sondern kann teilweise auch von Cx45, einer Connexin-Isoform mit niedrigerer Leitfähigkeit übernommen werden. Hingegen scheint Cx40 für die Lokalization der reninbildenden Zellen eine exklusive Rolle zu spielen. Wir konnten weiterhin belegen, dass allein die Präsenz des Cx40 Proteins in reninbildenden Zellen im Sinne der bekannten Scaffold-Funktion für die korrekte Regulation und Lokalization der Reninzellen nicht ausreichend ist, sondern entscheidend von einer Cx40 Funktion, die entweder über gap junctions oder hemichannels vermittelt wird, abhängig ist. Schließlich konnten wir nachweisen, dass der deutliche adulte Phänotyp einer Deletion von Cx40 in reninbildenden Zellen nicht aus einer entwicklungsbedingten Störung resultiert, sondern auch in der normal entwickelten adulten Niere induzierbar ist. Letzterer Aspekt erscheint vor allem deswegen interessant, da möglicherweise jegliche sich entwickelnde Fehlfunktionen von Cx40 zu Dysregulationen des Reninsystems und als Konsequenz daraus zur reninabhängigen Hypertonie führen. Dies ist insofern wichtig, da bekannt ist, dass verschiedene klinisch relevante Erkrankungen (Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Entzündungen) mit Veränderungen der Cx40 Expression bzw. Cx40 Funktion einhergehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Function of connexins in the renal circulation. Kidney Int. 2008 Mar;73(5):547-55
Wagner C
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Connexin 37 is dispensable for the control of the renin system and for positioning of renin-producing cells in the kidney. Pflugers Arch. 2009 Nov;459(1):151-8
Wagner C, Kurtz L, Schweda F, Simon AM, Kurtz A
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Connexin expression in reninproducing cells. J Am Soc Nephrol. 2009 Mar;20(3):506-12
Kurtz L, Janssen-Bienhold U, Kurtz A, Wagner C
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Replacement of connexin 40 by connexin 45 causes ectopic development of renin producing cells in the kidney but maintains the in vivo control of renin synthesis. Am J Physiol Renal 2009 May 29
Kurtz L, Gerl M, Kriz W, Wagner C, Kurtz A
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Substitution of connexin40 with connexin45 prevents hyperreninemia and attenuates hypertension. Kidney Int. 2009 Mar;75(5):482-9
Schweda F, Kurtz L, de Wit C, Janssen-Bienhold U, Kurtz A, Wagner C
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Highlevel connexin expression in the human juxtaglomerular apparatus.Nephron Physiol. 2010;116(1):p1-8
Kurtz L, Madsen K, Kurt B, Jensen BL, Walter S, Banas B, Wagner C, Kurtz A
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Selective deletion of Connexin40 in renin-producing cells impairs renal baroreceptor function and is associated with arterial hypertension. Kidney Int 2010 Oct;78(8):762-8
Wagner C, Jobs A, Schweda F, Kurtz L, Sequeira-Lopez ML, Gomez RA, de Wit C, Kurtz A
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Reciprocal expression of connexin 40 and 45 during phenotypical changes in reninsecreting cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Mar;300(3):F743-8
Kurt B, Kurtz L, Sequeira-Lopez ML, Gomez RA, Willecke K, Wagner C, Kurtz A
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The connexin 40 A96S mutation causes renin-dependent hypertension.J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1031-40
Lübkemeier I, Machura K, Kurtz L, Neubauer B, Dobrowolski R, Schweda F, Wagner C, Willecke K, Kurtz A
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Distribution and functional relevance of connexins in reninproducing cells. Pflugers Arch. 2013 Jan;465(1):71-7
Wagner C, Kurtz A
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Connexin 40 is dispensable for vascular renin cell recruitment but is indispensable for vascular baroreceptor control of renin secretion.Pflugers Arch. 2014 Sep 23
Machura K, Neubauer B, Müller H, Tauber P, Kurtz A, Kurtz L
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Connexin 43 is not essential for the control of renin synthesis and secretion. Pflugers Arch. 2014 May;466(5):1003-9
Gerl M, Kurt B, Kurtz A, Wagner C
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Connexins, renin cell displacement and hypertension. Curr Opin Pharmacol. 2014 Dec 4;21C:1-6
Kurtz A
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Control of renin secretion from kidneys with renin cell hyperplasia. Am J Physiol Renal Physiol. 2014 Feb 1;306(3):F327-32
Kurt B, Karger C, Wagner C, Kurtz A
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Inducible deletion of connexin 40 in adult mice causes hypertension and disrupts pressure control of renin secretion.Kidney Int. 2014 Sep 17 (epub ahead of print)
Gerl M, Vöckl J, Kurt B, van Veen TA, Kurtz A, Wagner C
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Restoration of connexin 40 (Cx40) in Renin-producing cells reduces the hypertension of Cx40 null mice.Hypertension. 2014 Jun;63(6)
Le Gal L, Alonso F, Wagner C, Germain S, Nardelli Haefliger D, Meda P, Haefliger JA
