Regulation von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, ABCG2) in der Blut-Hirn-Schranke
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Den Exportproteinen aus der Superfamilie der ABC (ATP-Binding-Cassette)-Proteine kommt eine Schlüsselrolle in der Barrierefunktion der Blut-Hirn Schranke (BHS) zu. Viele Pharmaka gelangen nicht ins ZNS, weil sie durch diese Proteine ins Blut zurücktransportiert werden. Zu den ABC- Proteinen in der BHS zählen P-Glycoprotein (P-GP, ABCB1) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, ABCG2). Sie interagieren nicht nur direkt mit vielen Xenobiotika, sondern die Regulationskaskaden ihrer Expression und Funktion werden auch durch Fremdstoffe beeinflusst. In dem vorliegenden Projekt wurde die Regulation von Expression und Funktion des BCRP durch Estrogene untersucht. Dazu wurden zunächst Subtypen von Estrogenrezeptoren an der Blut-Hirn Schranke lokalisiert; durch quantitative PCR, Western-Blot-Analyse und funktionelle Untersuchungen mit fluoreszierenden Substraten wurden eine Hoch- oder Herabregulation von BCRP innerhalb von zwei verschiedenen Zeitfenstern untersucht (kurzfristige, nicht-genomische (1h) und langfristige, genomische (6h, 48h) Regulation) sowie Veränderungen des Transportproteins in Gegenwart von Estrogenrezeptor-Agonisten und Antagonisten analysiert. Als Modelle wurden isolierte Rattenhirnkapillaren und Kapillarendothel-Zellmonolayer aus Schweinehirn verwendet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 2007. BCRP at the Blood- Brain Barrier: Regulation by Estradiol. Cerebral Vascular Biology International Conference Ottawa, Canada
Mahringer A, Hartz AMS, Lucking JR, Fricker G, Miller DS, Bauer B
- A novel assay to assess BCRP/Drug Interactions; 4th Kleintransporttreffen, Oberflockenbach, 10/2008
Mahringer A., Fricker G.
- 17-β-Estradiol: a powerful modulator of bloodbrain barrier BCRP activity J Cereb Blood Flow Metab. 30:1742-55, 2010
Hartz A. , Mahringer A., Miller D.S., Bauer B.
- BCRP at the Blood-Brain Barrier: Genomic Regulation by 17ß-Estradiol. Mol. Pharm. 2010, Mol. Pharm. 7:1835–1847, 2010
Mahringer A. und Fricker G.
