Wie reguliert Gonadotropin-Releasing Hormon die Östradiol-Synthese im Hippocampus?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Untersuchungen deuten stark darauf hin, dass das Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH) in vivo die hippocampale Estradiol (E2)-Synthese und die synaptische Plastizität im Hippocampus reguliert. Wir konnten zum ersten Mal zeigen, dass die Konzentration von GnRH im Hippocampus weiblicher Ratten zyklusabhängig erheblich schwankt, wobei die Veränderungen analog zu denen im Hypothalamus sind. Die Applikation von GnRH in den Hippocampus bzw. den Seitenventrikel führt zu einer Zunahme der Spinesynapsendichte in der CA1 Region des Hippocampus; der Region, in der auch im Verlauf des ovariellen Zyklus Schwankungen bezüglich der Spinesynapsendichte auftreten. Überraschenderweise war die mRNA-Expression des E2-synthetisierenden Enzyms Aromatase unter den gleichen Bedingungen signifikant reduziert und die E2- Konzentration im Hippocampus war gegenüber den Kontrolltieren nicht verändert. Weitere Untersuchungen müssen nun die genauen Zusammenhänge zwischen GnRH-Konzentration und hippocampaler E2-Synthese klären, wobei der zeitliche Zusammenhang von großer Bedeutung sein könnte. Aus unseren Untersuchungen ist eindeutig ersichtlich, dass zumindest in Nagern GnRH weder von GnRH-Neuronen im Hippocampus gebildet wird, noch dass es über Projektionsfasern dorthin gelangt. Da die GnRH-Konzentration im Hippocampus aber mit dem ovariellen Zyklus schwankt und GnRH, welches in den Seitenventrikel injiziert wurde, ebenfalls die hippocampale Spinesynapsendichte beeinflußt, vermuten wir weiterhin, dass GnRH den Hippocampus über das Ventrikelsystem erreicht. Ausserdem legen unsere Befunde nah, dass LH ebenfalls die E2-Synthese und die synaptische Plastizität beeinflussen. Da die LH-Werte im Hippocampus allerdings keine zyklischen Veränderungen zeigen, bleibt zu klären, ob LH die GnRH-Effekte im Hippocampus vermittelt. Wir haben mit GnRH zum ersten Mal eine Substanz identifiziert, die die synaptische Plastizität im Hippocampus in vivo vermutlich mittels seiner Wirkung auf die E2-Synthese beeinflußt. Diese Erkenntnis ist insofern relevant, als GnRH-Analoga und GnRH- Antagonisten häufig zu thearpeutischen Zwecken eingesetzt werden. Aufgrund unserer Befunde ist es denkbar, dass die Manipulation des GnRH-Systems Änderungen in der Konnektivität des Hippocampus hervorrufen kann. Auch bei Frauen die sich in der Postmenopause befinden ist das GnRH-System verändert. Welche Auswirkungen diese Veränderungen auf den Hippocampus und damit auf Lernen und Gedächtnis haben, sollte im Zentrum weiterer Untersuchungen stehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Gonadotropinreleasing hormone regulates spine density via its regulatory role in hippocampal estrogen synthesis. J Cell Biol. 2008; 180: 417-26
Prange-Kiel J, Jarry H, Schoen M, Kohlmann P, Lohse C, Zhou L, Rune GM
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Cholesterol-promoted synaptogenesis requires the conversion of cholesterol to estradiol in the hippocampus. Hippocampus. 2009; 19: 692-705
Fester L, Zhou L, Bütow A, Huber C, von Lossow R, Prange-Kiel J, Jarry H, Rune GM
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Estrus cyclicity of spinogenesis: underlying mechanisms. J Neural Transm. 2009; 116: 1417-25
Prange-Kiel J, Fester L, Zhou L, Jarry H, Rune GM
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The opposing roles of estradiol on synaptic protein expression in hippocampal cultures. Psychoneuroendocrinol. 2009; 34 Suppl 1: S123-9
Fester L, Zhou L, Voets C, Ossig C, Disteldorf E, Bläute F, Prange-Kiel J, Dudzinski D, Jarry H, Rune GM
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Aromatase inhibitors induce spine synapse loss in the hippocampus of ovariectomized mice. Endocrinol. 2010; 151:1153-60
Zhou L, Fester L, von Blittersdorff B, Hassu B, Nogens H, Prange-Kiel J, Jarry H, Wegscheider K, Rune GM
