Analyse der Rolle genetischer und epigenetischer Modulationen zentraler Signalwege in der Pathophysiologie der PPCM
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend haben die Projekte dieses DFG Antrags wesentlich dazu beigetragen, die Regulation und Funktion des 16kDa Prolaktin Spaltproduktes in der kardiovaskulären Pathophysiologie besser zu verstehen. Wichtige Meilensteine hierbei sind die Entdeckung, dass das 16kDa Prolaktin insgesamt die Kommunikation zwischen Endothel und Kardiomyozyten stört und zwar sowohl auf der direkten Zell-Zell Kommunikationsebene wie auch über zirkulierende Faktoren wie exosomale microRNAs. Daraus lassen sich nun auch neue therapeutische Konzepte ableiten, z.B. die spezifisch die Effekte der 16kDa Prolaktin Spaltform, nicht aber des Stillhormons Prolaktin angehen. Des Weiteren bestätigen die Analysen aus den Patientendaten aus dem PPCM Register, dass die PPCM Erkrankung unterschiedliche Ätiologien und Erscheinungsbilder haben kann, schlussendlich aber über eine gemeinsame Endstrecke, die die Generierung des 16kDa Prolaktin mitbeinhaltet, ausgelöst wird. Basierend auf diesen Befund konnten neue Biomarkerprofile für die Diagnose (miR-146a und NT-proBNP) etabliert werden. Dies ist von großer Bedeutung, da anhand von überlappenden Symptomen der PPCM mit normalen Schwangerschaftsbeschwerden es immer wieder zu Verzögerungen in der Diagnostik kommt. Darüber hinaus zeigte sich, dass das 16kDa Prolaktin nicht nur im Rahmen von schwangerschaftsbedingter Kardiomyopathien eine wichtige pathophysiologische Rolle spielt, sondern auch in anderen Krankheitsbildern wie z.B. dem Myokardinfarkt oder einer Tumorerkrankung. Wir haben nicht erwartete, dass eine Statinbehandlung keine Effekte in unserem Mausmodell für PPCM hat, da gerade STATINEN eine blutgefäßschützende Funktion zugeschrieben wird. In der Zwischenzeit sind aber auch Studien publiziert worden, die zeigen, dass STATINE keine Effekte bei Herzinsuffizienz haben. Wir haben auch nicht erwartet, dass es so schwierig sein wird, spezifische Antikörper für das normale und das 16kDa Prolaktin zu entwickeln. Hier kam insbesondere noch erschwerend hinzu, dass Prolaktin nicht nur in ein N-terminales Fragment, welches die hier beschriebenen antiangiogenetischen Effekte hat, sondern auch in ein C-terminals 16kDa Fragment gespalten werden kann. Diese hat hingegen keine bekannten biologischen Effekte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Prolactin: a new therapeutic target in peripartum cardiomyopathy. Heart. 2010 Sep;96(17):1352-7
Yamac H, Bultmann I, Sliwa K, Hilfiker-Kleiner D
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MicroRNA-146a is a therapeutic target and biomarker for peripartum cardiomyopathy. J Clin Invest. 2013 May;123(5):2143-54
Halkein J, Tabruyn SP, Ricke-Hoch M, Haghikia A, Nguyen NQ, Scherr M, Castermans K, Malvaux L, Lambert V, Thiry M, Sliwa K, Noel A, Martial JA, Hilfiker-Kleiner D, Struman I
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Phenotyping and outcome on contemporary management in a German cohort of patients with peripartum cardiomyopathy. Basic Res Cardiol. 2013 Jul;108(4):366
Haghikia A, Podewski E, Libhaber E, Labidi S, Fischer D, Roentgen P, Tsikas D, Jordan J, Lichtinghagen R, von Kaisenberg CS, Struman I, Bovy N, Sliwa K, Bauersachs J, Hilfiker-Kleiner D
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2014. Pathophysiology and epidemiology of peripartum cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol 11:364-370
Hilfiker-Kleiner, D., and Sliwa, K.
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Opposing roles of Akt and STAT3 in the protection of the maternal heart from peripartum stress. Cardiovasc Res. 2014 Mar 15;101(4):587-96
Ricke-Hoch M, Bultmann I, Stapel B, Condorelli G, Rinas U, Sliwa K, Scherr M, Hilfiker- Kleiner D
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Pregnancy-associated cardiomyopathies. Cardiovascular Medicine 2014;17(9):245–251
Denise Hilfiker-Kleiner, Johann Bauersachs
