Renal A2B Adenosine Receptors during ischemic preconditioning
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine Vielzahl von pathologischen Situationen ist durch einen akuten Mangel von Sauerstoff (Hypoxia) characterisiert. Hypoxia führt in diesen Fällen zu entzündlichen Veränderungen von Organen, und zu einer Organdysfunktion. Hier sind wir der Hypothese nachgegangen, dass die extrazelluläre Biosynthese des Signalmoleküls Adenosine, sowie die Adenosin-Signalübertragung eine antiinflammatorische und protektive Rolle während Ischämie/Hypoxie in der Niere zukommt. Im Extrazellularraum wird Adenosine durch die Phosphohydrolyse von Vorgänger-Molekülen (ATP, ADP und AMP) gebildet bis es dann die 4 bekannten Adenosine Rezeptoren stimuliert (Adora1, Adora2a, Adora2b und Adora3). In einer Kombination von genetischen und pharmakologischen Studien gelang es uns zu demonstrieren, dass der Adora2b Rezeptor eine zentrale Rolle zur Vermeidung von Ischämieschäden in der Niere beiträgt. Wir konnten zeigen, das die Gabe von einem Adora2b Agonisten, Nierenschäden durch Ischämie verringert. Die behandelten Nieren zeigen eine bessere Funktion, geringere histologische Schäden und weniger Entzündungszeichen in der Niere. Wir konnten zeigen, dass der Adora2b Rezeptor in den Gefässen in der Niere lokalisiert ist. Basierend auf diesen Befunden haben wir die Rolle von Adenosine Kanälen untersucht, die Adenosine passive in die Zelle aufnehmen oder abgeben, basierend auf dem Konzentrationsgefälle (ENT-Kanäle). Wir konnten zeigen, das die pharmakologische Blockade und der genetische knockout dieser Kanäle zu einem geringeren Nierenschaden nach Ischämie führt. Die geringere Aufnahme von extrazellulär gebildetem Adenosine durch Blockade der ENT’s scheint zu einer stärkeren Stimulation des vaskulär-lokalisiertenAdora2b zuführen, welches zu einer Gefässdilatation mit verbesserter Nierendurchblutung führt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A2b adenosine receptor signaling attenuates acute lung injury by enhancing alveolar fluid clearance in mice. The Journal of clinical investigation 2008;118:3301-3315
Eckle T, Grenz A, Laucher S, Eltzschig HK
- The reno-vascular a2b adenosine receptor protects the kidney from ischemia. PLoS medicine 2008;5:e137
Grenz A, Osswald H, Eckle T, Yang D, Zhang H, Tran ZV, Klingel K, Ravid K, Eltzschig HK
- Partial netrin-1 deficiency aggravates acute kidney injury. PloS one 2011;6:e14812
Grenz A, Dalton JH, Bauerle JD, Badulak A, Ridyard D, Gandjeva A, Aherne CM, Brodsky KS, Kim JH, Tuder RM, Eltzschig HK
- Equilibrative nucleoside transporter 1 (ent1) regulates postischemic blood flow during acute kidney injury in mice. The Journal of clinical investigation 2012;122:693-710 (retracted / zurückgezogen)
Grenz A, Bauerle JD, Dalton JH, Ridyard D, Badulak A, Tak E, McNamee EN, Clambey E, Moldovan R, Reyes G, Klawitter J, Ambler K, Magee K, Christians U, Brodsky KS, Ravid K, Choi DS, Wen J, Lukashev D, Blackburn MR, Osswald H, Coe IR, Nurnberg B, Haase VH, Xia Y, Sitkovsky M, Eltzschig HK
