Die Rolle der angeborenen Immunität bei hepatozellulärer Schädigung, hepatischer Fibrose und Steatose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das angeborene Immunsystem hat in den letzten Jahren in der Pathogenese der Leberfibrose zunehmend an Bedeutung gewonnen. Im Rahmen chronischer Lebererkrankungen zeigt das angeborene Immunsystem eine starke und dauerhafte Aktivierung mit entsprechend unerwünschten Effekten. Eine der derzeit gültigen Hypothesen besteht darin, dass es bei Lebererkrankungen zu einer Erhöhung der intestinalen Permeabilität kommt. Dies ist sowohl im Tierexperiment als auch bei Patienten durch zahlreiche Studien fundiert belegt. Aufgrund der erhöhten Darmpermeabilität kommt es zu einer Translokation intestinaler bakterieller Makromoleküle in das portale Blut, die in der Leber zur Aktivierung zahlreicher pathophysiologischer Kaskaden führen. Hieraus ergibt sich eine Verbindung der Leber mit dem Darm, die als „Leber-Darm-Achse“ bezeichnet wird. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass hepatische Fibrose und Zirrhose, sowie deren Komplikationen durch proinflammatorische Prozesse mit Generierung entsprechender Zytokine und Chemokine verstärkt werden. Dabei erkennt das angeborene Immunsystem bakterielle Makromoleküle wie LPS oder bakterielle DNA mittels TLR4 bzw. TLR9 und setzt entsprechende pathophysiologische Kaskaden in der Leber in Gang. Dementsprechend führte eine pharmakologische Blockade des TLR4 Signalings mit Hilfe eines TLR4/MD2 Fusionsproteins bei HSZ zu einer Verminderung der LPS-induzierten proinflammatorischen Antwort, was ein potentieller Therapieansatz bei Leberfibrose in vivo sein könnte. Ferner konnten wir nachweisen, dass die zusätzliche Induktion einer chronischen intestinalen Entzündung im NASH Tiermodell zu einer Verstärkung der bakteriellen Translokation mit konsekutiver Aggravierung der hepatischen Entzündung und Fibrose führt. Hierbei konnten wir erstmals zeigen, dass dies durch eine verminderte Expression intestinaler antimikrobieller Peptide, den sogenannten Defensinen, verursacht wird. In weiteren Experimenten konnten wir nachweisen, dass die hepatische Steatose per se ohne Anwesenheit einer Entzündung zur Induktion von Chemokinen führen kann. Hilfreich für weitere Analysen der Rolle der angeborenen Immunität ist auch das von uns kürzlich neu etablierte Alkohol- Hochfett-Modell. Mit diesem experimentellen Ansatz konnten wir zeigen, dass durch zusätzliche Applikation von Alkohol zu einer Hochfett-Diät, die bakterielle Translokation mit nachfolgender Induktion proinflammatorischer und profibrogener Gene via TLR4 und somit die Leberfibrose verstärkt werden. Weitere Studien sind notwendig um die Erkenntnisse der Pathophysiologie der TLRs in die klinische Anwendung bei Patienten zu überführen. Ein vielversprechender Ansatz für chronische Lebererkrankung ist die Anwendung von Probiotika, um dadurch die intestinale Integrität zu verbessern und die dauerhafte und schädliche bakterielle Translokation zu minimieren. Darüber hinaus stellen TLRs und deren Signalkaskaden potentielle Ziele für eine künftige pharmakologische Therapie bei fibrosierenden Lebererkrankungen dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A TLR4/MD2 fusion protein inhibits LPS-induced proinflammatory signaling in hepatic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun 2008; 375(2):210-4
Schnabl B, Brandl K, Fink M, Gross P, Taura K, Gäbele E, Hellerbrand C, Falk W
- Role of TLR9 in hepatic stellate cells and experimental liver fibrosis. Biochem Biophys Res Commun 2008; 376(2):271-6
Gäbele E, Mühlbauer M, Dorn C, Weiss TS, Froh M, Schnabl B, Wiest R, Schölmerich J, Hellerbrand C
- Analysis of moncyte chemotactic protein-1 gene polymorphism in patients with spontaneous bacterial peritonitits. World J Gastroenterol. 2009; 28;15(44):5558-62
Gäbele E, Mühlbauer M, Paulo H, Johann M, Meltzer C, Leidl F, Wodarz N, Wiest R, Schölmerich J, Hellerbrand
- TNFα is required for cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse. Biochem Biophys Res Commun 2009; 378(3):348-53
Gäbele E, Froh M, Arteel GE, Uesugi T, Hellerbrand C, Schölmerich J, Brenner DA, Thurman RG, Rippe RA
- Expression of fatty acid synthase in nonalcoholic fatty liver disease. Int J Clin Exp Pathol. 2010; 25; 3(5):505-14
Dorn C, Riener MO, Kirovski G, Saugspier M, Steib K, Weiss TS, Gäbele E, Kristiansen G, Hartmann A, Hellerbrand C
- Hepatic steatosis causes induction of the chemokine RANTES in the absence of significant hepatic inflammation. Int J Clin Pathol 2010; 3(7):675-80
Gäbele E, Kirovski G, Dorn C, Moleda L, Niessen C, Weiss TS, Wobser H, Schacherer D, Buechler C, Wasmuth HE, Hellerbrand C
- A new model of interactive effects of alcohol and a high-fat diet on hepatic fibrosis. Alcohol Clin Exp Res. 2011; 35(7):1361-7
Gäbele E, Dostert K, Dorn C, Patsenker E, Stickel F, Hellerbrand C
- DSS induced colitis increases portal LPS levels and enhances hepatic inflammation and fibrogenesis in experimental NASH. J Hepatol. 2011; 55(6):1391-9
Gäbele E, Dostert K, Hofmann C, Wiest R, Schölmerich J, Hellerbrand C, Obermeier F
