Synthese und umfassende biochemische Erforschung katalytischer Wirkstoffe, die oxidativen Stress in Krebszellen erkennen und zur Entfaltung selektiver zytotoxischer Aktivität verwenden können.
Final Report Abstract
Ziel des Vorhabens war die Synthese und umfassende Charakterisierung von redox aktiven Chalkogenverbindungen (insbesondere Selen- und Tellurverbindungen), mil der Absicht, biologisch wirksame Redox-Modulatoren zu identifizieren, die aufgrund ihrer Reaktivität in der Lage sind, gewisse Krebszellen selektiv abzutöten. Zu Beginn des Vorhabens wurde daher eine Reihe von - zum großen Teil neuen - selen- und tellurhaltigen Substanzen entworfen und synthetisiert, die anschließend auf ihre biologische Aktivität hin untersucht werden konnten. Aufgrund vorheriger Studien standen dabei multifunktionelle chinonhaltige Verbindungen mit zwei oder mehreren Redox-Zentren im Vordergrund, die allerdings im Verlauf des Vorhabens durch weitere interessante, zum Teil makrozyklische Verbindungen ergänzt wurden. Nach einer umfassenden chemischen und in vitro Charakterisierung der Verbindungen (mithilfe von elektrochemischen Methoden und diversen zellfreien Aktivitäts-Assays), wurden verschiedene zellbasierte Studien durchgeführt. Dabei zeigten gewisse Tellurverbindungen insbesondere in Leukämiezellen eine besonders hohe Aktivität (Zytotoxizität), während „gesunde" Blutzellen nicht (oder nicht so stark) betroffen waren. Diese hohe und oftmals sogar relativ „selektive" Aktivität der Verbindungen gegenüber Krebszellen konnte auch in anderen Zelllinien und gegenüber (aktivierten) Makrophagen beobachtet werden. Insgesamt wurde damit das Potential der „Sensor/Effektor" Wirkstoffe weiter untermauert, bis hin zu ersten Ergebnissen in von Patienten isolierten Zellen und im Tiermodell. Ferner war es uns möglich, den Einfluss unserer Verbindungen auf zelluläre Signalnetzwerke näher zu erforschen und den zellulären Thiolstat (inklusive des Tubulin- und Aktin-Netzwerkes) als primäres Target dieser Verbindungen zu postulieren. Neben einer besonderen Wirkung gegen Leukämiezellen wurde dabei auch eine interessante Aktivität im Kontext von systemischer Sklerose und entzündlichen Erkrankungen gefunden. Viele der biologischen Studien wurden dabei gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus dem Saarland, der Großregion Saar-Lor-Lux, dem In- und Ausland durchgeführt.
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