Synthese und umfassende biochemische Erforschung katalytischer Wirkstoffe, die oxidativen Stress in Krebszellen erkennen und zur Entfaltung selektiver zytotoxischer Aktivität verwenden können.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Vorhabens war die Synthese und umfassende Charakterisierung von redox aktiven Chalkogenverbindungen (insbesondere Selen- und Tellurverbindungen), mil der Absicht, biologisch wirksame Redox-Modulatoren zu identifizieren, die aufgrund ihrer Reaktivität in der Lage sind, gewisse Krebszellen selektiv abzutöten. Zu Beginn des Vorhabens wurde daher eine Reihe von - zum großen Teil neuen - selen- und tellurhaltigen Substanzen entworfen und synthetisiert, die anschließend auf ihre biologische Aktivität hin untersucht werden konnten. Aufgrund vorheriger Studien standen dabei multifunktionelle chinonhaltige Verbindungen mit zwei oder mehreren Redox-Zentren im Vordergrund, die allerdings im Verlauf des Vorhabens durch weitere interessante, zum Teil makrozyklische Verbindungen ergänzt wurden. Nach einer umfassenden chemischen und in vitro Charakterisierung der Verbindungen (mithilfe von elektrochemischen Methoden und diversen zellfreien Aktivitäts-Assays), wurden verschiedene zellbasierte Studien durchgeführt. Dabei zeigten gewisse Tellurverbindungen insbesondere in Leukämiezellen eine besonders hohe Aktivität (Zytotoxizität), während „gesunde" Blutzellen nicht (oder nicht so stark) betroffen waren. Diese hohe und oftmals sogar relativ „selektive" Aktivität der Verbindungen gegenüber Krebszellen konnte auch in anderen Zelllinien und gegenüber (aktivierten) Makrophagen beobachtet werden. Insgesamt wurde damit das Potential der „Sensor/Effektor" Wirkstoffe weiter untermauert, bis hin zu ersten Ergebnissen in von Patienten isolierten Zellen und im Tiermodell. Ferner war es uns möglich, den Einfluss unserer Verbindungen auf zelluläre Signalnetzwerke näher zu erforschen und den zellulären Thiolstat (inklusive des Tubulin- und Aktin-Netzwerkes) als primäres Target dieser Verbindungen zu postulieren. Neben einer besonderen Wirkung gegen Leukämiezellen wurde dabei auch eine interessante Aktivität im Kontext von systemischer Sklerose und entzündlichen Erkrankungen gefunden. Viele der biologischen Studien wurden dabei gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus dem Saarland, der Großregion Saar-Lor-Lux, dem In- und Ausland durchgeführt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Metal trafficking: from maintaining the metal homeostasis to future drug design, Metallomics, 1,292-311 (2009)
L.A. Ba, M. Doering, T. Burkholz and C. Jacob
- Multicomponent reactions for the synthesis of multifunctional agents with activity against cancer cells, Chem. Commun., 4702-4704 (2009)
S. Shabaan, L.A. Ba, M. Abbas, T. Burkholz, A. Denkert, A. Gohr, L.A. Wessjohann, F. Sasse, W. Weberd and C. Jacob
- Redox Signaling and Regulation in Biology and Medicine. Weinheim: Wiley-VCH, (2009)
C. Jacob and P.G. Winyard
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/9783527627585.ch1) - Potential of the dietary antioxidants resveratrol and curcumin in prevention and treatment of hematologic molecules. Molecules 15, 7035-7074 (2010)
M. Kelkel, C. Jacob, M. Dicato and M. Diederich
- Selenium- and Tellurium-containing Multifunctional Redox Agents, Chem. Eur. J. 16, 10920-10928 (2010)
V. Jamier, L.A. Ba and C. Jacob
- Synthesis and selective anti-cancer activity of novel organotellurium based redox catalysts, J. Med. Chem., 53, 6954-6963 (2010)
M. Doering, L.A. Ba, N. Lilienthal, C. Nicco, C. Scherer, M. Abbas, A.A. Peer Zada, R. Coriat, T. Burkholz, L. Wessjohann, M. Diederich, F. Batteux, M. Herling and C. Jacob
- Chemical Properties and Mechanisms Determining the Anti-Cancer Action of Garlic-Derived Organic Sulfur Compounds, Anticancer Agents Med Chem 5, 267-271 (2011)
C. Cerella, M. Dicato, C. Jacob, M. Diederich
- Facile Synthesis of Chrysin-derivatives with Promising Activities as Aromatase Inhibitors, Natural Product Communications, 6 (1), 31 -34 (2011)
H.A. Mohammed, L.A. Ba, T. Burkholz, E. Schumann, B. Diesel, J. Zapp, A.K. Kiemer, C. Ries, R.W. Hartmann, M. Hosny and C. Jacob
- Improvement of the Therapeutic Index of oxaliplatin by the pro-oxidative Tellurium compound LAB027 in the mice. Cancer Research, 2, e191 (2011)
R. Coriat, W. Marut, C. Chéreau, B. Weill, C. Jacob, C. Nicco and F. Batteux
- Redox Active Secondary Metabolites, Current Opinion in Chemical Biology, 15, 149-155 (2011)
C. Jacob, V. Jamier and L.A. Ba
- Targeting the disturbed redox equilibrium in chronic lymphocytic leukemia by novel reactive oxygen species-catalytic 'sensor/effector' compounds, Leukemia & Lymphoma, 52 (7), 1407-1411 (2011)
N. Lilienthal, C. Prinz, A.A. Peer-Zada, M. Doering, L.A. Ba, M. Hallek, C. Jacob, M. Herling
- Control of oxidative posttranslational cysteine modifications; from intricate chemistry to widespread biological and medical applications. Chemical Research in Toxicology, 25, 588-604 (2012)
C. Jacob. E. Battaglia, T. Burkholz, D. Peng, D. Bagrel, M. Montenarh
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/tx200342b) - Proanthocyanidins: Oligomeric Structures with Unique Biochemical Properties and Great Therapeutic Promise, Natural Product Communications, 7(3), 381-388 (2012)
Z. Xu, P. Du, P. Meiser and C. Jacob
- The Organotelluride Catalyst (PHTE)(2)NQ Prevents HOC1-lnduced Systemic Sclerosis in Mouse, Journal of Investigative Dermatology, 132, 1125-1132 (2012)
W. Marut, N. Kavian, A. Servenaz, C. Nicco, L.A. Ba, M. Doering, C. Chereau, C. Jacob, B. Weill, P. Batteux
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/jid.2011.455)
