Bedeutung des extrazellulären Matrixproteins COMP bei fibrotischen Erkrankungen der Haut - Die zirkumskripte Sklerodermie als Modellerkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Krieg
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 63772315

Fibrosen sind nicht nur durch die Aktivierung von Fibroblasten gekennzeichnet, die grosse Mengen an extrazellulärer Matrix (EZM) im Gewebe ablagern, sondern auch durch die veränderte makromolekulare Struktur des Bindegewebes charakterisiert. In diesem Vorhaben soll am Beispiel der zirkumskripten Sklerodermie als Modellerkrankung für fibrotische Reaktionen herausgearbeitet werden, wie die EZM der Haut durch die Interaktion mit besonderen Matrixproteinen wie COMP struktureil und biomechanisch verändert werden kann und ob diese Veränderung der EZM wiederum an einer persistierenden Aktivierung von Fibroblasten beteiligt ist. Schliesslich soll geklärt werden, ob solche dann erarbeiteten Mechanismen generell bei fibrotischen/fibroplastischen Reaktionen von Bedeutung sind. Die Aktivierung von Fibroblasten bei fibrotischen Prozessen ist nur unvollständig verstanden. Neben der Aktivität von Zytokinen spielt die Interaktion mit der EZM eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle des Phänotyps von Fibroblasten. Unsere Arbeiten und die anderer Gruppen belegen, dass hierbei die biochemische Zusammensetzung und auch die biomechanischen Eigenschaften der EZM von Bedeutung sind. Kürzlich wurde klar, dass die EZM von Patienten mit Sklerodermie Proteine enthält, die normalerweise nur in Knorpel oder Sehnen zu finden sind. Da diese Proteine, wie COMP, in die Fibrillenbildung des kollagenen Netzwerks eingreifen, können Veränderungen hervorgerufen werden, die auf die biosynthetischen Eigenschaften von Fibroblasten zurückwirken und so zur Entwicklung der Fibrose und/oder zu ihrer Erhaltung beitragen. Daher soll (1) an Biopsien von Patienten mit lokalisierter Sklerodermie, die es erlaubt, Haut verschiedener Stadien der Erkrankung zu entnehmen, die Hypothese überprüft werden, ob COMP und verwandte Proteine in definierten Stadien der Erkrankung exprimiert werden. (2) Weiterhin soll untersucht werden, ob die Expression dieser Proteine ein charakteristisches Merkmal von fibrotischen Prozessen allgemein ist. (3) Schliesslich soll COMP in vivo in Fibroblasten der Haut von Mäusen überexprimiert werden, und die Analyse der EZM dieser Tiere und des Aktivierungsstatus der Fibroblasten in diesem Gewebe soll klären, ob/wie COMP den makromolekularen Aufbau der EZM stört und wie sich diese Veränderungen auf den Fibroblastenphänotypen auswirken. (4) Mit gereinigten oder rekombinanten Proteinen soll auf molekularer Ebene aufgezeigt werden, an welche Kollagenfibrillen COMP bindet und ob diese veränderten Fibrillen dann an der persistierenden Aktivierung von Fibroblasten beteiligt sein können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Manuel Koch; Professor Dr. Mats Paulsson