Bedeutung des extrazellulären Matrixproteins COMP bei fibrotischen Erkrankungen der Haut - Die zirkumskripte Sklerodermie als Modellerkrankung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) wird in großer Menge in unterschiedlichen fibrotischen Prozessen der Haut (z. B. bei der Sklerodermie, dem desmoplastischen Stroma epithelialer Tumore oder Melanomen, der Lipodermatosklerose) abgelagert und reflektiert die fibrotische Aktivität einiger Erkrankungen. Es ist wesentlich an der Organisation wichtiger Strukturen der extrazellulären Matrix beteiligt. Unsere Ergebnisse der jetzigen Förderperiode konzentrierten sich daher in unterschiedlichen Mausmodellen darauf, im Detail zu zeigen, dass COMP tatsächlich zwei gänzlich unterschiedliche intra- und extrazelluläre Funktionen hat: COMP erfüllt strukturelle Funktionen, indem es im extrazellulären Raum an der räumlichen Anordnung der großen Kollagenfibrillen im Bindegewebe der Dermis, der Kontrolle ihrer mechanischen Eigenschaften und an der Bildung der anchoring plaques beteiligt ist. Diese Funktionen können durch andere Proteine (Kollagen XII, XIV) bei Ausfall von COMP aufgefangen werden. COMP hat jedoch auch wichtige nicht-strukturelle intrazelluläre Funktionen, die für die effiziente Ausschleusung von Kollagenen aus Fibroblasten sorgen. Diese intrazelluläre Rolle von COMP war unerwartet und neu, ist jedoch sehr interessant, da sie für die Produktion großer Mengen an Kollagen von Bedeutung zu sein scheint und so mit der erhöhten COMP- Expression in Situationen hoher Kollagensynthese gut vereinbar ist. Diese Funktion von COMP ist nicht durch redundante Funktionen anderer Proteine abgesichert. In Folgeuntersuchungen gelang es dann, auch das Sequenzmotiv in Kollagenmolekülen zu identifizieren, an das COMP bindet, und es wird interessant sein zu sehen, ob diese Bindungsregion auch für die intrazelluläre Funktion für die Kollagensekretion von Bedeutung ist. Ein anderer Teil der Arbeiten befasste sich mit der Rolle des Kollagen XII als weiterer Bindungspartner von COMP in der Haut, das gemeinsam mit COMP an der Ausbildung der anchoring plagues beteiligt ist. Es wurde klar, dass Kollagen XII im Granulationsgewebe von heilenden Wunden in sehr großer Menge abgelagert wird und den Reparaturprozess vor allem durch die Regulation der Polarisierung und Funktion von Makrophagen beeinflusst. Zusammenfassend war es somit möglich zu zeigen, dass COMP nicht nur ein Marker für fibrotische Aktivität ist, sondern es als ein funktionell kritisches Protein für die Aufrechterhaltung der Homöostase der Dermis zu identifizieren. Eine Hemmung der COMP Aktivitäten könnte somit einen erfolgversprechenden neuen therapeutischen Ansatz darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Schulz JN, Nüchel J, Niehoff A, Bloch W, Schönborn K, Kamper M, Brinckmann J, Plomann M, Paulsson M, Krieg T, Zaucke F, Eckes B
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Moinzadeh P, Kuhr K, Siegert E, Blank N, Sunderkoetter C, Henes J, Krusche M, Schmalzing M, Worm M, Schmeiser T, Günther C, Aberer E, Susok L, Riemekasten G, Kreuter A, Zeidler G, Juche A, Hadjiski D, Mueller-Ladner U, Gaebelein-Wissing N, Distler JHW, Sárdy M, Krieg T, Hunzelmann N
(Siehe online unter https://doi.org/10.3899/jrheum.180582)
