Rolle von c-Fos in der Regulation der DNA-Reparatur und der Protektion gegenüber Genotoxinen

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Christmann
• Subject Area: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Term: from 2008 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 63792951

DNA-Schäden können zu Mutationen führen und sind somit eine Hauptursache für die Entstehung von Tumoren. Dem entgegen wirken unterschiedliche DNA-Reparatursysteme, welche nach Exposition von Zellen mit Genotoxinen aktiviert werden können. Hierbei sind Transkriptionsfaktoren, wie der heterodimere Komplex AP-1, beteiligt. Ein Hauptbestandteil von AP-1 ist c-Fos. c-Fos ist bei der Entstehung von Tumoren und der Tumorresistenz- Entwicklung beteiligt. c-Fos defiziente Fibroblasten der Maus sind hypersensitiv gegenüber unterschiedlichen Genotoxinen, u.a. UV-C. Wir konnten zeigen, dass in Maus-Fibroblasten dieser protektive Effekt auf einer c-Fos vermittelten Steigerung der DNA-Reparaturkapazität beruht, bedingt durch c-Fos vermittelte Regulation der an der Nukleotid-Exzisionsreparatur beteiligten Endonuklease XPF. In c-Fos defizienten Zellen werden aufgrund der fehlenden Resynthese von XPF UV-C induzierten DNA-Schäden nicht prozessiert, was zur Hypersensitivität der Zellen führt. Ob c-Fos im menschlichen System eine ähnlich wichtige Rolle bei der Protektion gegenüber Genotoxinen wie UV-C, aber auch gegenüber Zytostatika und bei der Regulation der DNA Reparatur spielt, ist unbekannt und soll innerhalb des vorliegenden Antrags untersucht werden, insbesondere ist beabsichtigt a) c-Fos in Glioblastom und Ovarialkarzinomzelllinien mittels si-RNA herunterzuregulieren, b) den Einfluss der fehlenden c-Fos Expression auf die Sensitivität gegenüber Zytostatika zu untersuchen und c) die hierbei zugrundeliegenden molekularen Mechanismen aufzuklären.

• DFG Programme: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Bernd Kaina