Identifizierung und funktionelle Analyse pathogenetischer Mechanismen der sekundären Akuten Myeloischen Leukämie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Philadelphia Chromosom-negative myeloproliferative Neoplasien (MPN), eingeteilt in Polyzythämia Vera (PV), Essentielle Thrombozythämie (ET) und Primäre Myelofibrose (PMF), sind assoziiert mit Transformation in sekundäre AML. Da bei der klonalen Evolution ein Zugewinn von genomischen Aberrationen vermutet wird, nutzten wir die hoch-auflösende single-nucleotide polymorphism (SNP)-Chip Technik, um 88 Proben aus der chronischen Phase mit 71 Proben aus der leukämischen Phase von MPN-Patienten zu vergleichen. In Proben aus der Blastenphase wurden im Vergleich zur chronischen Phase eine bis zu 3-fach erhöhte Anzahl an chromosomalen Veränderungen detektiert (p<0.001). Wir konnten dabei in der Transformation nicht nur Regionen mit etablierten Zielgenen (ETV6, TP53, RUNX1) ausmachen, sondern auch neue Kandidatengene auf Chromosom 7q, 16q, 19p und 21q. Trisomie 8 und auch Amplifikation 8q24 (MYC) wurden fast ausschließlich in JAK2V617F-negativen Proben von leukämischen MPN-Patienten detektiert. Interessanter Weise war copy-numberneutral loss of heterozygosity (CNN-LOH) auf Chromosom 7q oder 9p mit homozygoter JAK2V617F-Mutation bei transformierten MPN-Patienten mit einem reduzierten Überleben assoziiert (p=0.01 bzw. p=0.016). Insgesamt konnten durch unsere hochauflösende Analyse neue Kandidatengene identifiziert werden, die eine potentielle Rolle in der leukämischen Evolution von MPN spielen. Zudem konnte die SNP-Chip-Technik und dessen Möglichkeit zur Detektion von CNN-LOH neue Einsichten in die Prognostik von Patienten mit sAML geben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Prevalence and prognostic impact of allelic imbalances associated with leukemic transformation of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Blood 2010;115(14): 2882-90
Thoennissen NH, Krug U, Lee DHT, Kawamata N, Lasho T, Weiss T, Nowak D, Iwanski GB, Kato M, Sanada M, Shih LY, Koren-Michowitz M, Nagler A, Raynaud SD, Müller- Tidow C, Mesa R, Haferlach T, Gilliland G, Tefferi A, Ogawa S, Koeffler HP
