Mechanismen der Entstehung anhaltender Immuntoleranz der B Lymphozyten bei blutgruppenfremder Herztransplantation im frühen Kindesalter
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei reifem Immunsystem stellt Blutgruppenunverträglichkeit ein hohes Risiko bei der Transplantation solider Organe dar, dass nach entsprechender Vorbehandlung durch Akkomodation des Donororgans, also ausbleibender Abstoßung trotz vorhandener Antikörper überwunden werden kann. Im Gegensatz hierzu entsteht bei blutgruppeninkompatibler (ABO-i) Herztransplantation im frühen Kindesalter meist bleibende Toleranz gegenüber der fremden Blutgruppe ohne Ausbildung spezifischer Antikörper oder B-Zellen. Die Möglichkeit zur ABO-i Herztransplantation hat die Überlebenschancen schwer herzkranker Kinder in den ersten 2 Jahren signifikant erhöht. Die entscheidenden Unterschiede im Immunsystem der frühen Kindheit sind weitgehend unverstanden. Das vorliegende Projekt hat sich mit der Erforschung möglicherweise zugrundeliegender Mechanismen beschäftigt. Der Fokus wurde dabei auf die T-zell unabhängige B-zell Immunität gerichtet, da Blutgruppen-Antigene Polysaccharide sind und somit der T-zell vermittelten Immunantwort nicht zugänglich. Die Untersuchung wurde sowohl als Querschnittsstudie an 55 herztransplantierten Kindern sowie 25 Kontrollpatienten als auch in longitudinaler Analyse von Patienten vor und nach Transplantation durchgeführt. Zunächst wurde die Kommunikation des angeborenen mit dem erworbenen Immunsystem untersucht anhand der Präsenz des Komplementfaktors C3d im Plasma sowie dessen Rezeptor CD21 auf B-zellen. Hierbei zeigte sich zwar ein altersabhängiger Anstieg der B-Zell Zahl in den ersten 6 Monaten, jedoch keine altersabhängige Änderung bezüglich der Präsenz von CD21 exprimierenden Zellen oder der Expressionsintensität. Die C3d Plasmaspiegel zeigten keine altersabhängigkeit waren jedoch bei Kindern nach ABOi Transplantation signifikant niedriger, was am ehesten einen adaptiven Prozess im Rahmen der Blutgruppentoleranz repräsentiert. Funktionelle Untersuchungen in Zellkultur zeigten, dass IgM exprimierende CD27 positive Gedächtnis (Memory) B-Zellen eine entscheidende Rolle in der T-unabhängigen Immunantwort und der spezifischen Immunität gegenüber Blutgruppenantigenen spielen. Im Rahmen des vorliegenden Projektes konnte gezeigt werden, dass die Anzahl dieser Zellen im Laufe der ersten 5 Lebensjahres kontinuierlich zunimmt, parallel zur verbesserten Immunität gegenüber Polysacchariden. Überraschenderweise führt das Vorhandensein eines ABOi Transplantats zu einer Änderung der Entwicklung des B-Zell Gedächtnisses mit einer verminderten Anzahl IgM positiver Memory-Zellen bei vermehrter Präsenz T-abhängig gebildeter IgG positiver Gedächtnis-B-Zellen. Die Quantifizierung dieser Zelltypen bietet somit ein neues diagnostisches Werkzeug zur Einschätzung ob ein Kind noch geeignet für den Empfang einer ABOi Herztranplantation ist. Ausserdem bietet sich hier die Möglichkeit therapeutischer Intervention zur Erweiterung der Option von ABOi Transplantation auf andere Patientengruppen. Die erstmalige Erforschung der kürzlich in der Maus beschriebenen „regulatorischen“ B-10 Zellen bei Menschenkindern zeigte eine hohe Präsenz dieses Zelltyps bei Neugeborenen und Kleinstkindern und suggeriert einen Einfluss auf die bessere Organ-Akzeptanz dieser Altersgruppe. Ein spezifischer Zusammenhang mit ABOi Transplantation wurde nicht gefunden. Funktionale Untersuchungen an diesem B-zell Subtyp wurden innerhalb des Projektes initiiert und stehen kurz vor Abschluss. Die im Rahmen einer assoziierten Multicenter-Studie untersuchte Entwicklung T-abhängiger Immunität gegenüber Humanen Leukozyten Antigenen (HLA) zeigte eine verminderte Präsenz von HLA-Antikörpern bei Kindern nach ABOi Transplantation. Hier konnte erstmalig gezeigt werden, dass Toleranz gegenüber einem T-unabhänigen Antigen die T-zell gebundene Immunantwort gegenüber Protein-Antigenen des selben Ursprungs beeinflusst. Eine weitere Multicenter Studie hat die klinische Relevanz der o.g. Erkenntnisse anhand einer Dokumentation der wachsenden Erfahrung mit dieser einzigartigen Patientengruppe nach ABOi Tranplantation validiert. Hier zeigt sich, dass sich die entwickelte Immuntoleranz in guten Langzeitergebnissen und ausbleiben spezifischen Abwehrprozessen wiederspiegelt. Die Studieneregebnisse wurden mit insgesamt 8 Preisen ausgezeichnet darunter mehrere hochgradige Nachwuchs-Auszeichnungen nationaler und internationaler Transplantationsgesellschaften.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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ABO incompatible heart transplantation in early childhood: Tolerance towards the donor blood group is associated with reduced de novo HLA-sensitization. Annual Scientific Exchange of the American Society of Transplantation 2009, Orlando, FL, USA. American Journal of Transplantation 2009, 10 (S2): 16-17
S. Urschel, S.R. Meyer, I.M. Larsen, K. Derkatz, J.Y. Coe, K. Tinckam, J. Nuebel, J. Birnbaum, H. Netz, T. Kauke, J.L. Platt, P.M. Campbell, L.J. West
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Donor-Specific B-Cell Tolerance after ABO-Incompatible Heart Transplantation Is Facilitated by Limited B-Cell Memory in Early Childhood. Annual Scientific Exchange of the American Society of Transplantation 2009, Orlando, FL, USA. American Journal of Transplantation 2009, 10 (S2): 4-5
S. Urschel, L.A. Ryan, I.M. Larsen, M. Jeyakanthan, L.J. West
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Absence of Donor-Specific Anti-HLA-Antibodies after ABO-Incompatible Heart Transplantation in Infancy – Altered Immunity or Age? American Journal of Transplantation 2010, 10(1):149-56
S. Urschel, P.M. Campbell, S.R. Meyer, I.M. Larsen, J. Nübel, J. Birnbaum, H. Netz, K. Tinckam, T. Kauke, K. Derkatz, J.Y. Coe, J.L. Platt, L.J. West
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High prevalence of B-10 B-cells in human infants: Regulatory impact on immune response following heart transplantation? XXIII International Congress of the Transplantation Society 2010, Vancouver, Canada
S. Urschel, I.M. Larsen, I.M Rebeyka, D.B. Ross, L.J. West
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Immunosuppression Armamentarium in 2010: Mechanistic and Clinical Considerations. Pediatric Clinics of North America 2010, Apr;57(2):433-57
S. Urschel, L. Altamirano-Diaz, L.J. West
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Impact of B-Cell memory on development of donor-specific tolerance in ABO-incompatible heart transplantation. 30th Annual meeting of the International Society of Heart and Lung Transplantation ISHLT, 2010 Chicago, USA. Journal of Heart and Lung Transplantation 2010, 29 (2):S39
S.Urschel, L.A.Ryan, M. Jeyakanthan, I.M. Larsen, L.J. West
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Lack of memory-B-cells facilitates development of donor-specific blood group tolerance after ABO-incompatible heart transplantation in early childhood. XXIII International Congress of the Transplantation Society 2010, Vancouver, Canada
S. Urschel, L.A. Ryan, M. Jeyakanthan, I.M. Larsen, D.B. Ross, L.J. West
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Linking innate and adaptive immunity: C3d plasma levels and CD21 expressing B-cells in ABO- incompatible infant heart transplantation. XXIII International Congress of the Transplantation Society 2010, Vancouver, Canada
S. Urschel, I.M. Larsen, K. Derkatz, L.J. West
